Обезоген

Обезогени визначаються як хімічні речовини, які неналежним чином змінюють ліпідний гомеостаз для сприяння адипогенезу та накопиченню ліпідів.

огляд

Пов’язані терміни:

  • Ендокринні руйнівники
  • Адипоцит
  • Жирова тканина
  • Ейкозаноїдний рецептор
  • Діетилстильбестрол
  • Рецептор, що активується проліфератором пероксисом
  • Ядерний рецептор
  • В природних умовах
  • Трибутилолтин

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Обезогени

Анотація

Обезогени - це хімічні речовини, які порушують нормальний гомеостатичний контроль в організмі таким чином, що сприяють адипогенезу та накопиченню ліпідів. Вони є хімічними речовинами, яким люди піддаються майже безперервно в продуктах харчування та напоях, які вони споживають, та в продуктах, які вони вживають. Ці агенти можуть діяти за будь-яким із декількох механізмів, включаючи зв'язування з ядерними рецепторами та порушення контролю транскрипції, перешкоджаючи нормальній активності стероїдних гормонів та порушуючи нормальний метаболічний баланс, який контролюється нейроендокринною системою. Багато найбільш відомих та найбільш інтенсивно вивчених обезогенів також є ендокринними руйнівниками.

Ендокринні порушення та порушення енергетичного обміну

15.2.1 Механізми дії

Обезогени викликають збільшення ваги, змінюючи ліпідний гомеостаз, сприяючи адипогенезу та накопиченню ліпідів, і це може відбуватися за різними механізмами, включаючи такі:

Збільшення кількості жирових клітин (адипоцитів)

Збільшення розміру жирових клітин (адипоцитів), накопичення жиру на клітину або обох

Зміна ендокринних шляхів, відповідальних за контроль розвитку жирової тканини

Зміна гормонів, що регулюють апетит, ситість та харчові уподобання

Зміна базового рівня метаболізму

Зміна енергетичного балансу для сприяння збереженню калорій

Зміна чутливості до інсуліну та ліпідного обміну в ендокринних тканинах, таких як підшлункова залоза, жирова тканина, печінка, шлунково-кишковий тракт, мозок та м’язи

Зрілі адипоцити генеруються з мультипотентних стромальних клітин (МСК) тканин плода та дорослих [31]. Ці MSC можуть диференціюватись на кілька різних типів клітин in vitro, включаючи не тільки жирову тканину, але також кістки, хрящі та м’язи; та вплив вагітних мишей на трибутилолін утворювали МСК, які переважно диференціювались на адипоцити, а не на кістки, і які демонстрували епігенетичні зміни в статусі метилювання деяких адипогенних генів [21]. Це демонструє, що принаймні трибутилолін може діяти, змінюючи як набір, так і диференціювання жирових клітин. Чутливий час для таких змін буде під час розвитку жирової тканини на ранніх термінах життя, що може пояснити вікна чутливості під час внутрішньоутробного або раннього постнатального життя для розвитку ожиріння (див. Главу 13).

Іншим механізмом дії ОДГ може бути зміна енергетичного балансу між споживанням та витратою енергії. Це може статися через зміну апетиту, ситості та харчових уподобань. Це також може відбуватися через зміну фізичної активності, швидкості метаболізму в спокої, адаптивного термогенезу та темпів зростання. Хоча було показано, що BPA викликає ожиріння в експериментальних дослідженнях [8] і присутній у понад 90% зразків сечі в Сполучених Штатах [43], будь-яка зв'язок між рівнем BPA в сироватці крові та масою жиру залишається суперечливою [44]. Однак нещодавно було виявлено, що рівні BPA корелюють з циркулюючими рівнями адипонектину, лептину та греліну у людей, що припускає, що BPA може також діяти, втручаючись в гормональний контроль голоду та ситості [45]. .

Небезпеки та хвороби

Ожиріння, метаболічний синдром, діабет

Обезогени визначаються як сполуки, які спричиняють збільшення ваги. Вони можуть діяти безпосередньо на збільшення кількості жирових клітин або накопичення жиру всередині клітин. Як варіант, вони можуть діяти менш безпосередньо через зміну апетиту, швидкості метаболізму або енергетичного балансу. Вплив деяких стійких органічних забруднювачів, фталатів та бісфенолу А може спричинити ожиріння на моделях тварин, і такі сполуки дедалі частіше причетні до швидкого зростання ожиріння, метаболічного синдрому та діабету у молодих людей. Незважаючи на те, що механізми ще слід виявити, було показано, що деякі з цих сполук можуть активувати активований рецептором проліфератора пероксисоми, і активація цього рецептора є важливим шляхом для адипогенезу та ожиріння.

Ендокринні руйнівники

Анотація

Гіпотеза обезогену постулює роль хімічних забруднювачів навколишнього середовища, які порушують гомеостатичний контроль та адаптаційні механізми для сприяння збільшенню ваги, залежного від жиру, що призводить до ускладнень ожиріння та метаболічного синдрому. Один із найпряміших молекулярних механізмів зв’язку хімічного впливу навколишнього середовища з порушеною фізіологією викликає забруднювачі, що імітують ендогенні ендокринні гормони або біоактивні дієтичні сигнальні метаболіти, які служать лігандами ядерних рецепторів. Забруднювач органотину трибутилолтин може проявляти токсичність за допомогою багатьох механізмів, але нещодавно було показано, що він зв'язує, активує та опосередковує регуляцію транскрипції RXR – PPARγ, що є центральним для ліпідного обміну та біології адипоцитів. Також повідомляються дані, що підтверджують довготривалий обезогенний вплив на жирову тканину всього тіла. Органотини представляють важливу модельну тест-систему для оцінки впливу та епідеміологічного значення хімічних образів як факторів, що сприяють ожирінню та метаболічному здоров’ю людини.

Ендокринні руйнівники та ожиріння

Як діють обезогени?

Експерименти in vivo виявили кілька інших хімічних речовин як відомі обезогени. Вплив фунгіцидів трифлумізолу (Li et al., 2012), толілфлуаніду (Regnier et al., 2015) або пластифікатора диетилгексилфталату (Hao et al., 2013) також призвело до ожиріння в подальшому житті. Показано, що трифлумізол діє через PPARγ (Li et al., 2012), тоді як толілфлуанід діє через глюкокортикоїдний рецептор (Regnier et al., 2015). Невідомо, через який рецептор дієтилгексилфталат діє, але це може бути PPARγ.

Виявлено інші потенційні обезогени, які, як відомо, діють на преадипоцити або МСК для сприяння адипогенній диференціації (Janesick et al., 2016). До них належать сільськогосподарські хімікати хіноксифен, спіродиклофен, флудіоксоніл, тебупіримфос, флузилазол, форхлорфенурон, ацетамаприд та піметрозин (Janesick et al., 2016). Залишається показати, які з цих хімічних речовин здатні викликати накопичення жиру та ожиріння in vivo, але можна обгрунтовано сподіватися, що принаймні деякі з них виявляться добросовісними обезогенами.

Як вже зазначалося, для зміни розвитку необхідні лише низькі рівні ОДГ. Це може бути так, оскільки захисні механізми, що існують у розвиненому організмі - такі, як здатність відновлювати ДНК, компетентна імунна система, детоксикаційні ферменти, метаболізм печінки, гематоенцефалічний бар’єр та нормальний (повільніший за фетальний) рівень метаболізму. —Може ще не розроблено (огляд у Heindel et al., 2017; Newbold et al., 2007). Однак передбачається, що більше випадків впливу ОДГ, що трапляються після розвитку, також сприяє ожирінню в зрілому віці (Legler et al., 2015; Heindel et al., 2017).

Ролі забруднення навколишнього середовища та пестицидів у діабеті та ожирінні

Дослідження ожиріння

Зростає підтримка теорії «розвитку обезогену». Це сприяє концепції, що певні хімічні речовини можуть порушувати процеси розвитку, пов’язані з метаболічним гомеостазом протягом раннього віку, і таким чином збільшувати ризик ожиріння та інших пов’язаних із цим метаболічних захворювань. 1,41 У 2016 році Vrijheid et al. здійснив систематичний огляд та визначив 10 досліджень щодо впливу важких металів та зростання дитячого віку та ожиріння. У більшості досліджень повідомляється про повільне зростання, а не збільшення ваги у дітей, які зазнали впливу важких металів у внутрішньоутробному або постнатальному періоді. Через невелику кількість досліджень, Vrijheid et al. кваліфікував докази як недостатні.

Критичні вікна розвитку дітей та сприйнятливості до токсинів навколишнього середовища ☆

Зростання та розвиток/Ожиріння

Сьогодні вивчається зв'язок між хімічним впливом навколишнього середовища з більш конкретними маркерами росту та розвитку плода. Деякі з цих зібраних антропометричних вимірювань включають окружність голови, довжину, відсоток жиру та нежирну масу тіла. Взаємозв'язок між хімічними речовинами для навколишнього середовища та зростанням та розвитком є ​​життєво важливим сьогодні, коли Всесвітня організація охорони здоров'я визнала надмірну вагу одним із 10 найбільших ризиків для здоров'я у світі. Ожиріння або надмірна кількість жиру в організмі сприяє зростанню рівня смертності та захворюваності від хронічних захворювань у розвинених країнах світу. Зростаючою сферою досліджень є ідентифікація «обезогенів» або хімічних речовин навколишнього середовища, що сприяють ожирінню через механізми ліпідної регуляції та адіопогенезу (вироблення жирової тканини). Деякі з підозр, що спричиняють ожиріння, також є ендокринними збудниками та порушують функцію гормонів, що сприяють ожирінню. Дослідження в цій галузі ускладнені, оскільки вплив хімічних речовин навколишнього середовища на ріст і розвиток може не відповідати традиційним монотонним кривим доза-реакція. Отже, наслідки можуть не спостерігатися як у нащадків, так і у батьків, або можуть бути не очевидними до повноліття.

Спадщина впливу преетичного діетилстильбестролу

Протягом майже трьох десятиліть, починаючи з 1940-х і до 1970-х років, діетилстильбестрол (DES), синтетичний естроген, призначався жінкам для запобігання передчасним пологам. За підрахунками, до восьми мільйонів вагітностей у всьому світі лікували DES. Встановлено, що у жіночих нащадків матерів, які отримували ДЕС, підвищений ризик розвитку аденокарциноми піхви, безпліддя, викидня та передчасних пологів. Сьогодні DES використовується для вивчення того, як хімічні речовини навколишнього середовища з естрогенними властивостями можуть сприяти ожирінню. Було встановлено, що потомство мишей, які отримували пренатальну терапію DES, мали меншу вагу при народженні, але після постнатального росту їх вага виявилася вищою порівняно з контрольними мишами. Вперше цей ефект був помічений у віці 2 місяців і продовжувався у дорослому віці.

Бісфенол А

Жирова тканина

Вивчення токсичних факторів навколишнього середовища, здатних сприяти накопиченню жиру, придуманих «обезогенів», представляє все більший інтерес, оскільки вони можуть сприяти світовій епідемії ожиріння. BPA належить до переліку сполук, що володіють цією властивістю, оскільки моделі гризунів показали, що вплив BPA пов’язаний із збільшенням маси тіла (Rubin and Soto, 2009).

Кілька механізмів можуть допомогти пояснити вплив BPA на збільшення маси тіла. За допомогою клітинної лінії попередніх адипоцитів миші, яку можна диференціювати на зрілі адипоцити, Масуно та його колеги показали, що BPA, а також BPA плюс інсулін, працюючи за допомогою активації PI-3-кінази, можуть різко підштовхнути фібробластичні клітини до шляху диференціації адипоцитів. що призводить до високого накопичення тригліцеридів та ліпопротеїнової ліпази (Masuno et al., 2002; Masuno et al., 2005; Sargis et al., 2009).

Можливо, пов’язаний механізм, що призводить до накопичення тригліцеридів, - це зниження вироблення гормону адипонектину з усієї жирової тканини людини, що випробовується при впливі дуже низьких рівнів (нижче наномолярного діапазону) BPA в клітинах або культурах експлантації (Hugo et al., 2008). На експресію лептину, а також кількох ферментів і факторів транскрипції також впливає вплив BPA in vivo, а також in vitro (Phrakonkham et al., 2008; Somm et al., 2009). Разом змінена експресія та активність цих важливих медіаторів жирового обміну може пояснити збільшення ваги після впливу BPA на моделях гризунів. Ці результати також свідчать про те, що разом з іншими обезогенами низький, екологічно важливий рівень BPA може сприяти явищу ожиріння людини.

Трансгенераційна епігенетика хімічних речовин, що руйнують ендокринну систему

Трибутилолтин

Трибутилолін (ТБТ) являє собою EDC 98, який входить до підмножини EDC, для яких передбачається, що вони функціонують як "обезогени". 99 Вважається, що одним із шляхів до ожиріння є здатність TBT посилювати сигнальний шлях γ (PPARγ), що активується проліфератором пероксисоми. Вважається, що 100 TBT також взаємодіє з рецептором ретиноїдів X. 101 102 Давно відомо, що біоцид викликає широкий спектр токсичності, включаючи токсичність для розвитку та репродуктивної функції, 103 імунотоксичність, 104 та нейротоксичність, спричинену запаленням. 105

Chamorro-Garcia та співавт. вивчав вплив TBT на мишей C57/Bl6 протягом декількох поколінь. 106 Дорослих самок мишей піддавали впродовж вагітності, а покоління нащадків F1 – F3 оцінювали за кількома параметрами, пов’язаними з метаболічною дисфункцією та ожирінням (відкладення жиру, вага, кількість і розмір адипоцитів, накопичення печінкових ліпідів, експресія генів та мезенхімальні стовбури). клітинне програмування). Було використано три різні концентрації впливу ТБТ (вводиться через питну воду). Одним з ключових спостережень було те, що пренатальна експозиція ТБТ перепрограмує мезенхімальні стовбурові клітини для проведення адипогенної лінії клітин проти остеогенної лінії. 107