Мієлопероксидаза: терапевтична мета для запобігання резистентності до інсуліну та метаболічних наслідків ожиріння?

Багато доказів вказують на те, що резистентність до інсуліну є ключовим компонентом метаболічного синдрому, сукупністю серцево-судинних факторів ризику, що включають непереносимість глюкози, дисліпідемію, гіпертонію та ожиріння (1). Інсулінорезистентність також має центральне значення в патогенезі діабету 2 типу, іншого важливого фактора ризику розвитку атеросклерозу (1). Однак молекулярні механізми, що передують розвитку інсулінорезистентності, зрозумілі лише частково. Враховуючи різке збільшення захворюваності на ожиріння та діабет у всьому світі, нагальна потреба у визначенні нових методів лікування, які можуть захистити людей від метаболічних наслідків ожиріння та резистентності до інсуліну.

мієлопероксидаза

Макрофаги, Т-клітини, В-клітини, тучні клітини та еозинофіли накопичуються в жировій тканині мишей із ожирінням. Здається, кожна з цих імунних клітин сприяє розвитку інсулінорезистентності під час ожиріння, спричиненого дієтою (2). Однак нейтрофіли - найпоширеніша циркулююча імунна клітина як у мишей, так і у людей - зазвичай є першими клітинами, які реагують на запальний виклик, хоча їх ролі в інсулінорезистентності приділяється набагато менше уваги. Примітно, що концентрація нейтрофілів у циркуляції зростає у мишей із ожирінням (3). Більше того, нейтрофіли накопичуються в жировій тканині миші лише через 3 дні жирного живлення (4). Важливо зазначити, що нещодавні дослідження показали, що миші, що годуються жиром, які не мають дефіциту нейтрофільної еластази, виявляють менше запалення жирової тканини і є більш чутливими до інсуліну, ніж контрольовані жиром. Ці спостереження свідчать про те, що медіатори запалення, отримані з нейтрофілів, можуть сприяти розвитку ожиріння та його метаболічним наслідкам (5).

Найбільш поширеним білком у нейтрофілах людини є мієлопероксидаза (МРО). Використовуючи пероксид водню, цей гемовий білок утворює широкий спектр реакційноздатних проміжних сполук (6), хоча його найвідомішим продуктом є хлористоводнева кислота (HOCl). Цей потужний хлоруючий проміжний продукт є унікальним продуктом МРО у ссавців (7). Оскільки він утворює мікробіцидні окислювачі, такі як HOCl, MPO класично вважається вродженим імунним ефектором, що має ключову роль у захисних механізмах господаря під час гострої інфекції (6,7). Однак окислювальні молекулярні види, що генеруються МПО під час реакції запалення, можуть бути невибірковими, оскільки вони можуть реагувати з молекулами хазяїна, а також патогенами (8). Однією з важливих мішеней можуть бути ліпопротеїни, які стають проатерогенними при окисному модифікуванні МРО (9).

У цьому випуску Ванг та його колеги (10) підтверджують попередні висновки, що інфільтрація білої жирової тканини нейтрофілами є ранньою та стійкою подією у розвитку ожиріння, спричиненого дієтою (4,5). Отже, дії нейтрофілів можуть знадобитися для гіперглікемії та інсулінорезистентності, спричиненої ожирінням. Дієтичне ожиріння збільшувало як інфільтрацію жирових нейтрофілів, так і активність МРО за відсутності змін білка МРО. Ці спостереження пропонують новий механізм регулювання діяльності МРО при ожирінні та вимагають подальшого розслідування.

Ван та співавт. (10) продемонстрували, що миші з дефіцитом MPO були стійкими до ожиріння, спричиненого дієтою, та резистентності до інсуліну. Миші з дефіцитом МРО, що годувались жиром, виявляли підвищену температуру тіла, підвищену концентрацію роз’єднуючого білка-1 та більш високе споживання мітохондріального кисню в коричневій жировій тканині порівняно з аналогами дикого типу, яких годували жиром. Миші з дефіцитом MPO також продемонстрували покращену передачу сигналів інсуліну в білій жировій тканині. Зниження ожиріння, спричинене дієтою, було пов’язане з більшим роз’єднанням жирового жиру, що повинно призвести до більших втрат енергії. Знову ж, основні механізми незрозумілі, але збільшення витрат енергії, ймовірно, буде ключовим компонентом поліпшеного стану метаболізму.

Потім слідчі запитали, чи впливає HOCl - продукт дії МРО - на інсулінову сигналізацію. Дослідження in vitro адипоцитів 3T3-L1 продемонстрували, що HOCl інгібує стимульоване інсуліном фосфорилювання рецептора інсуліну-β, субстрату рецептора інсуліну-1 та Akt. HOCl також інгібує індуковане індукуванням зв'язування субстрату-1 рецептора інсуліну з Р85, регуляторною субодиницею фосфатидилінозитид 3-кінази, ключового ферменту під час передачі сигналів про інсулін. Важливо те, що неспецифічний інгібітор пероксидази, який блокував активність МРО в ізольованих нейтрофілах, запобігав індукованій дієтою резистентності інсуліну у ожирілих мишей дикого типу. У сукупності ці спостереження піднімають захоплюючу можливість того, що МРО є головним фактором розвитку запалення індукованої резистентності до інсуліну та метаболічних захворювань. Ван та співавт. (10) припускають, що білий та коричневий жир націлені на пошкодження МПО та інфільтруючими нейтрофілами (рис. 1). Тестування цієї гіпотези у майбутніх дослідженнях буде важливим.

Потенційна роль MPO, отриманого нейтрофілами, в інсулінорезистентності та ожирінні. У цьому випуску Ванг та його колеги (10) демонструють, що коли миші споживають жирну дієту, багату калоріями, нейтрофіли проникають у жирову тканину білого та коричневого кольору. Після активації невідомими механізмами нейтрофіли вивільняють MPO, який використовує пероксид водню для утворення широкого спектру окислювальних проміжних продуктів. Окисне пошкодження конкретних мішеней сприяє розвитку інсулінорезистентності та погіршує термогенез, що призводить до зменшення енергетичних витрат, підвищених концентрацій глюкози, подальшого збільшення ваги та діабету. Миші з дефіцитом МРО захищені від ожиріння, спричиненого дієтою, та резистентності до інсуліну, підвищуючи ймовірність того, що селективні інгібітори МРО можуть запобігати або лікувати резистентність до інсуліну у людей із ожирінням.

Ключовим питанням є те, чи ці спостереження на мишачій моделі ожиріння, спричиненого дієтою, стосуються людини. Як відомо, ожиріння та цукровий діабет у людей сильно асоціюються з лейкоцитозом (11–13). Більше того, підвищені концентрації MPO у плазмі крові були тісно пов'язані із запаленням та низкою інших факторів ризику серцево-судинних захворювань у дослідженні дітей із ожирінням до пубертату (14). Крім того, MPO був залучений до патогенезу серцево-судинних захворювань людини за допомогою ряду механізмів, включаючи окислення ліпопротеїнів (9) та розвиток ендотеліальної дисфункції (15), що є важливим раннім етапом розвитку атеросклерозу. Втрата ваги у осіб із ожирінням зменшила кількість нейтрофілів та моноцитів (4). Зниження кількості циркулюючих лейкоцитів корелювало із покращенням чутливості до інсуліну. У сукупності ці спостереження дозволяють припустити, що нейтрофіли - і, можливо, MPO - сприяють ожирінню асоційованої резистентності до інсуліну та серцево-судинних захворювань у людей.

Існує великий інтерес до розробки терапії, яка могла б інгібувати запальні шляхи при ожирінні, щоб запобігти появі інсулінорезистентності та пов’язаних з нею обмінних порушень. MPO може легко інгібуватися неспецифічними інгібіторами пероксидази (16), а його кристалічна структура надзвичайно схожа на структуру циклооксигенази (17), що припускає, що її можна націлити на селективне та специфічне інгібування. Більше того, неспецифічні інгібітори пероксидази, здається, є клінічно безпечними, і в даний час декілька використовуються для лікування гіпертиреозу (18). Важливо, що, хоча миші з дефіцитом МРО сприйнятливі до бактеріальних та грибкових інфекцій, люди, які не страждають на цукровий діабет, дефіцитом гемового білка, схоже, не мають порушених захисних механізмів господаря або підвищеного ризику зараження (19). У сукупності ці спостереження свідчать про те, що селективні інгібітори МРО можуть запобігати або лікувати резистентність до інсуліну у людей із ожирінням. Більше того, такі засоби можуть також бути корисними для зниження ризику серцево-судинних захворювань за допомогою ряду інших механізмів, включаючи блокування окислення ліпопротеїнів та збереження функції ендотелію в коронарному кровообігу.

Для кращого розуміння молекулярних цілей MPO та того, як фермент опосередковує резистентність до інсуліну, важливим є підтвердження та розширення цих спостережень як на людях, так і на тваринах. Це має вирішальне значення, оскільки, хоча нейтрофіли миші та людини виражають високі концентрації МРО, лише макрофаги людини експресують фермент (8,20). Визначення біомаркерів дії МРО також має вирішальне значення не лише для того, щоб визначити, чи пов'язані підвищені концентрації таких маркерів з резистентністю до інсуліну чи іншими запропонованими патогенними механізмами, але також щоб встановити, чи потенційні селективні інгібітори МРО насправді активні in vivo.