Межі в неврології

Системна біологія

Ця стаття є частиною Теми дослідження

Основні шляхи та схеми патогенезу аутизму Переглянути всі 12 статей

синдрому

  • Завантажити статтю
    • Завантажте PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Додаткові
      Матеріал
  • Експортне посилання
    • EndNote
    • Довідковий менеджер
    • Простий текстовий файл
    • BibTex
ПОДІЛИТИСЯ НА

СТАТТЯ

  • 1 Кафедра біологічної хімії Медичної школи Університету Джона Гопкінса, Балтимор, штат Медіка, США
  • 2 Соломон Х. Снайдер, кафедра нейронауки, Медична школа Університету Джона Гопкінса, Балтимор, штат Медіка, США

Синдром Ангельмана (АС) - це порушення нервово-психічного розвитку, яке вражає кожну 15 000 осіб (Williams et al., 2006). Синдром Ангельмана характеризується відсутністю мови, когнітивними порушеннями, надзвичайно щасливим поведінкою, дефіцитом рухів та судомами, серед інших симптомів (Bird, 2014). Примітно, що синдром Ангельмана демонструє симптоматичне накладання на безліч інших захворювань нервового розвитку, включаючи синдром Ретта та синдром Пітта-Хопкінса (Forrest et al., 2013). Хоча фенотипічне перекриття цих захворювань обговорюється в іншому місці (Tan et al., 2014; Margolis et al., 2015), це інтригуюча гіпотеза вважати, що збіжні молекулярні механізми сприяють підгрупі їх основних симптомів.

Втрата хромосомної області 15q11-13 у матері є однією з причин синдрому Ангельмана. Хоча в цій області є кілька генів, стало очевидним, що мутації в UBE3A, відбиткового по батькові гена, достатньо для спричинення синдрому Ангельмана (Kishino et al., 1997; Matsuura et al., 1997). Ступінь вираженості фенотипу корелює з типом мутації, з повним видаленням 15q11-13 найбільш важких і точкових мутацій у UBE3A менш важкі (Gentile et al., 2010; Valente et al., 2013). Більше того, хоча UBE3A експресується за материнським алелем у зрілих нейронах, він біалелічно експресується в більшості периферійних тканин, в глії та в новонароджених нейронах (Albrecht et al., 1997; Gustin et al., 2010; Judson et al., 2014). Незважаючи на це системне зниження експресії UBE3A у осіб з АС, багато досліджень було зосереджено на центральній нервовій системі, ігноруючи периферичний внесок зниженої експресії UBE3A у фенотипи, пов'язані з AS. Цікаво, що виявлено, що хромосомна область 15q11-13 дублюється в 1-2% усіх випадків розладу аутистичного спектру (РАС), що надає додаткові докази важливості цієї області у розвитку функціональної нервової системи (Cook et al., 1997; Саткліфф та ін., 1997). Дійсно, дублювання в хромосомній області, що містить лише UBE3A, було пов'язане із затримкою розвитку (Noor et al., 2015).

Моделі миші з успадкованою від матері Ube3a делеція відображає багато подібних до Ангельмана фенотипів, включаючи дефіцит навчання та пам'яті, рухові фенотипи та судоми (Jiang et al., 1998; Miura et al., 2002). Перелічені тут фенотипи далеко не вичерпні, але їх було розглянуто в інших місцях (Margolis et al., 2015). Ці фенотипи присутні лише тоді, коли делеція передається у спадок по материнській лінії, а у тварин, видалених по батькові, фенотип майже не має. У моделях мишей не тільки зменшення експресії білка UBE3A може спричинити неврологічний дефіцит, але і дублювання UBE3A також виявляє аутизм-подібні фенотипи, такі як соціальний та навчальний та дефіцит пам'яті (Smith et al., 2011). Поєднання даних миші та людини свідчить про те, що UBE3A відіграє фундаментальну та критичну роль у регулюванні шляхів, важливих для аутистичних розладів.

UBE3A - це лігаза убіквітину Е3, яка функціонує для кон’югації груп убіквітину з унікальним набором білків (Scheffner et al., 1993; Huang et al., 1999). Потім убіквітіновані білки, як правило, націлені на деградацію за допомогою системи убиквітин-протеасома (Ciechanover and Schwartz, 1998). Оскільки мутацій в каталітичному домені UBE3A достатньо для розвитку синдрому Ангельмана (Kishino et al., 1997; Matsuura et al., 1997; Cooper et al., 2004), прогнозується відсутність повсюдної дискритації та деградації субстратів UBE3A. збільшити ці рівні субстратного білка. І навпаки, збільшення UBE3A, як очікується, знизить рівень його субстратів. Існує гіпотеза, що ця зміна рівнів субстрату сприяє різноманітності фенотипів, асоційованих з АС і, можливо, АСД.

Рисунок 1. Діаграма каскаду субстрату UBE3A до синдрому Ангельмана. Синдром Ангельмана спричинений патологічною втратою материнської експресії білка UBE3A, що призводить до втрати регуляції його пулу нижчих течій. Прямі взаємодії/підкладки UBE3A позначені як 1 ° всередині кола. Непрямі основи/зміни позначені як 2 ° всередині кола. Продукти генів, пов’язані з нейророзвитком, знаходяться в кольорах загартованих кольорів і пов’язані з розладами спектру аутизму. Після втрати UBE3A зміни на цих 1 ° підкладках є ініціаторами каскаду подій, що призводять до змін на 2 °. Ці зміни на 2 ° можуть бути у формі білково-білкових взаємодій, клітинних біологічних, електрофізіологічних тощо. Зближення цих 2 ° та подальших змін утворює фенотипи, характерні для синдрому Ангельмана. З огляду на те, що деякі білки, про які відомо, що неправильно регулюються в ASD, є первинними або вторинними взаємодіями в цьому шляху, залежному від UBE3A, як вказують кольорові субстрати, фенотипічне перекриття між синдромом Ангельмана та розладами аутичного спектру не дивно. Завдяки дослідженню субстратів UBE3A можуть стати очевидними більш перекриваються молекулярні зміни, що лежать в основі спільних фенотипів.