Макрофаги, пов’язані із симпатичним нейроном, сприяють ожирінню, імпортуючи та метаболізуючи норадреналін

Предмети

Анотація

Клітинні механізми, що пов'язують макрофаги з опосередкованою норадреналіном (NE) регуляцією термогенезу, були предметом дискусій. Тут ми ідентифікуємо макрофаги, пов’язані з симпатичним нейроном (SAM), як популяцію клітин, що опосередковують кліренс NE через експресію розчиненого 6-го сімейства-носія (SLC6A2), транспортера NE та моноаміноксидази A (MAOA), ферменту деградації. Оптогенетична активація симпатичної нервової системи (СНС) збільшує регуляцію поглинання NE SAM і переводить профіль SAM у більш прозапальний стан. Поглинання NE за допомогою САМ запобігається генетичною делецією Slc6a2 або інгібування закодованого транспортера. Ми також спостерігали збільшення частки САМ у СНС двох моделей ожиріння мишей. Генетична абляція Slc6a2 у ЗРК збільшує вміст коричневої жирової тканини (НДТ), викликає побуріння білого жиру, підвищує термогенез і призводить до значної і стійкої втрати ваги у мишей із ожирінням. Далі ми показуємо, що цей шлях збережений, оскільки симпатичні ганглії людини також містять SAM, що експресують аналогічні молекулярні механізми для очищення NE, що, таким чином, є потенційною мішенню для лікування ожиріння.

Параметри доступу

Підпишіться на журнал

Отримайте повний доступ до журналу протягом 1 року

лише 4,60 € за випуск

Усі ціни вказані у нетто-цінах.
ПДВ буде додано пізніше під час оплати.

Оренда або купівля статті

Отримайте обмежений за часом або повний доступ до статей на ReadCube.

Усі ціни вказані у нетто-цінах.

ожирінню

Коди приєднання

Первинні приєднання

Онібус експресії генів

Список літератури

Zeng, W. та ін. Симпатичні нервово-жирові з’єднання опосередковують лептиновий ліполіз. Клітинка 163, 84–94 (2015).

Матіс, Д. Імунологічні дії у вісцеральній жировій тканині. Cell Metab. 17, 851–859 (2013).

Нгуєн, К. та ін. Альтернативно активовані макрофаги виробляють катехоламіни для підтримки адаптивного термогенезу. Природа 480, 104–108 (2011).

Фішер, К. та співавт. Альтернативно активовані макрофаги не синтезують катехоламінів і не сприяють адаптивному термогенезу жирової тканини. Нат. Мед. 23, 623–630 (2017).

Спадаро, О. та співавт. IGF1 формує активацію макрофагів у відповідь на імунометаболічну проблему. Клітинний представник. 19, 225–234 (2017).

Рейтман, М.Л. Як відбувається перехід жиру з білого на бежевий? Cell Metab. 26, 14–16 (2017).

Госселін, Д. та ін. Навколишнє середовище обумовлює вибір та функцію підсилювачів, що контролюють специфіку тканинних макрофагів. Клітинка 159, 1327–1340 (2014).

Anlauf, E. & Derouiche, A. Глютамінсинтетаза як астроцитарний маркер: її тип клітини та локалізація пухирців. Спереду. Ендокринол. (Лозанна) 4, 144 (2013).

Бігнамі, А., Енг, Л.Ф., Даль, Д. та Уєда, К.Т. Локалізація гліального фібрилярного кислого білка в астроцитах шляхом імунофлюоресценції. Мозок Res. 43, 429–435 (1972).

Chaudhry, F.A. та ін. Транспортери глутамату в гліальних плазматичних мембранах: високодиференційовані локалізації, виявлені кількісною ультраструктурною імуноцитохімією. Нейрон 15, 711–720 (1995).

Єссен, К. & Мірський, Р. Походження та розвиток гліальних клітин у периферичних нервах. Нат. Преподобний Neurosci. 6, 671–682 (2005).

Ludwin, S.K., Kosek, J.C. & Eng, L.F.Топографічний розподіл білків S-100 та GFA у мозку дорослих щурів: імуногістохімічне дослідження з використанням антитіл, мічених пероксидазою хрону. J. Comp. Нейрол. 165, 197–207 (1976).

Mearow, K.M., Mill, J.F. & Vitkovic, L.Онтогенез та локалізація експресії гена глутаміну синтетази в мозку щурів. Мозок Res. Мол. Мозок Res. 6, 223–232 (1989).

Рафф, М.К. та ін. Галактоцереброзид є специфічним антигенним маркером клітинної поверхні для олігодендроцитів у культурі. Природа 274, 813–816 (1978).

Реган, М.Р. та співавт. Варіації активності промотору виявляють різну експресію та фізіологію транспортерів глутамату глією в ЦНС, що розвивається та зріла. J. Neurosci. 27, 6607–6619 (2007).

Руснакова, В. та ін. Неоднорідність астроцитів: від розвитку до травми - експресія одноклітинного гена. PLoS Один 8, e69734 (2013).

Sensenbrenner, M., Lucas, M. & Deloulme, J.C.Експресія двох нейрональних маркерів, пов'язаного з ростом білка 43 та нейрон-специфічної енолази, в гліальних клітинах щурів. J. Mol. Мед. (Берл.) 75, 653–663 (1997).

Buttgereit, A. et al. Sall1 - це транскрипційний регулятор, що визначає ідентичність та функції мікроглії. Нат. Імунол. 17, 1397–1406 (2016).

Вентворт, Дж. М. та співавт. Прозапальні макрофаги CD11c + CD206 + жирової тканини пов'язані з резистентністю до інсуліну при ожирінні людини. Діабет 59, 1648–1656 (2010).

Амано, С.У. та ін. Місцеве розмноження макрофагів сприяє запаленню жирової тканини, пов’язаному з ожирінням. Cell Metab. 19, 162–171 (2014).

Вольф, Ю. та ін. Макрофаги з коричневої жирової тканини контролюють іннервацію тканин та витрату гомеостатичної енергії. Нат. Імунол. 18, 665–674 (2017).

Госселін, Д. та ін. Залежна від середовища транскрипційна мережа визначає ідентичність мікроглії людини. Наука 356, eaal3222 (2017).

Клаузен, B.E., Буркхардт, C., Reith, W., Renkawitz, R. & Förster, I. Умовне націлювання генів у макрофаги та гранулоцити за допомогою мишей LysMcre. Трансгенні Res. 8, 265–277 (1999).

Мерад, М. та співавт. Клітини Лангерганса оновлюються в шкірі протягом усього життя в стаціонарних умовах. Нат. Імунол. 3, 1135–1141 (2002).

Ширі-Райс, Дж. та ін. Норадреналіновий транспортер, варіант A457P, миші-нокаути демонструють ключові особливості синдрому постуральної ортостатичної тахікардії людини. Дис. Модель. Мех. 6, 1001–1011 (2013).

Aderem, A. & Underhill, D.M. Механізми фагоцитозу в макрофагах. Анну. Преподобний Імунол. 17, 593–623 (1999).

Stjärne, L. Основні механізми та локальна модуляція індукованої нервовим імпульсом секреції нейромедіаторів з окремих варикозних розширень симпатичного нерва. Преподобний Фізіол. Біохім. Фармакол. 112, 1–137 (1989).

Schroeder, C. & Jordan, J. Функція транспортера норадреналіну та серцево-судинні захворювання людини. Am. J. Physiol. Серце Коло. Фізіол. 303, H1273 – H1282 (2012).

Філіано, А. та ін. Несподівана роль інтерферону-γ у регулюванні нейрональної зв’язку та соціальної поведінки. Природа 535, 425–429 (2016).

Галле-Трегер, Л. та ін. Агоніст нікотинових ацетилхолінових рецепторів послаблює гіперреактивність дихальних шляхів, що залежить від ILC2. Нат. Комун. 7, 13202 (2016).

Ібіца, С. та ін. Нейрорегулятори, отримані з гліальних клітин, контролюють вроджені лімфоїдні клітини 3 типу та захист кишечника. Природа 535, 440–443 (2016).

Кіпніс, Дж. Багатогранна взаємодія між адаптивним імунітетом та центральною нервовою системою. Наука 353, 766–771 (2016).

Луво, А. та ін. Структурно-функціональні особливості лімфатичних судин центральної нервової системи. Природа 523, 337–341 (2015).

Росас-Балліна, М. та ін. Т-клітини, що синтезують ацетилхолін, передають нейронні сигнали в ланцюзі блукаючого нерва. Наука 334, 98–101 (2011).

Gabanyi, I. та співавт. Нейро-імунні взаємодії сприяють програмуванню тканин у кишкових макрофагах. Клітинка 164, 378–391 (2016).

Готьє, Е.Л. та ін. Профілі експресії генів та регуляторні шляхи транскрипції, що лежать в основі ідентичності та різноманітності макрофагів тканини миші. Нат. Імунол. 13, 1118–1128 (2012).

Окабе, Ю. та Меджитов, Р. Тканиноспецифічні сигнали контролюють оборотну програму локалізації та функціональної поляризації макрофагів. Клітинка 157, 832–844 (2014).

Кротті, А. і Рансохофф, Р.М. Мікрогліальна фізіологія та патофізіологія: розуміння загальногеномного транскрипційного профілювання. Імунітет 44, 505–515 (2016).

Принц, М. та Приллер, Дж. Мікроглія та макрофаги мозку в молекулярному віці: від походження до нервово-психічної хвороби. Нат. Преподобний Neurosci. 15, 300–312 (2014).

Kong, Y., Ruan, L., Qian, L., Liu, X. & Le, Y. Норадреналін сприяє поглинанню і розкладанню амілоїдного β-пептиду амілоїду за допомогою регуляції мишачого рецепторного пептидного рецептора 2 та індукції ферменту, що руйнує інсулін. J. Neurosci. 30, 11848–11857 ​​(2010).

Kettenmann, H. & Ransom, B.R. Нейроглія (Oxford University Press, 2013).

Бутовський, О. та ін. Ідентифікація унікального TGF-β-залежного молекулярного та функціонального ознаки у мікроглії. Нат. Невроски. 17, 131–143 (2014).

Ханані, М. Супутникові гліальні клітини в сенсорних гангліях: від форми до функції. Мозок Res. Мозок Res. Преподобний. 48, 457–476 (2005).

Ханані, М. Супутникові гліальні клітини в симпатичних та парасимпатичних гангліях: у пошуках функції. Мозок Res. Преподобний. 64, 304–327 (2010).

Камелл, К.Д. та ін. Катаболізм катехоламінів під впливом запального процесу в макрофагах притупляє ліполіз під час старіння. Природа http://dx.doi.org/10.1038/nature24022 (2017).

Пічеллі, С. та співавт. Smart-seq2 для чутливого повнорозмірного профілювання транскриптома в одиничних клітинках. Нат. Методи 10, 1096–1098 (2013).

Добін, А. та ін. STAR: надшвидкий універсальний вирівнювач RNA-seq. Біоінформатика 29, 15–21 (2013).

Хайнц, С. та ін. Прості комбінації факторів транскрипції, що визначають походження, є простими цис-регуляторні елементи, необхідні для ідентичності макрофагів та В-клітин. Мол. Клітинка 38, 576–589 (2010).

Подяки

Ми хотіли б подякувати відділу візуалізації та цитометрії при Інституті Гульбенкіана де Сіенсія (IGC) за допомогу з проточною цитометрією, сортуванням клітин та багатофотонною мікроскопією. Ми також хочемо подякувати Службі антитіл при МКГР за антитіла, вироблені в будинку, та установі гістопатології при МКГР для обробки тканин та гістологічної оцінки. Ця робота була підтримана Fundação para a Ciéncia e Tecnologia (FCT), Європейською організацією молекулярної біології (EMBO), Науковою програмою Human Frontier Science (HFSP), Maratona da Saúde та Національним інститутом охорони здоров’я США (NIH). R.M.P. підтримано FCT (SFRH/BD/88454/2012), J.S.S. була підтримана Американською асоціацією серця (16PRE30980030) та грантом на навчання (T32DK007541), B.A.A. підтримали Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) та N.M.-S. була підтримана Xunta de Galicia (ED481B 2016/168-0). Ми дякуємо М. Ауаді за корисні дискусії.

Інформація про автора

Роксана М Пірзгальська та Ельза Сейшас: Ці автори однаково внесли свій внесок у цю роботу.

Приналежності

Медичний інститут Говарда Хьюза (HHMI) та лабораторія ожиріння, Інститут Гульбенк'ян де Сіенсія, Оейрас, Португалія

Роксана М Пірзгальська, Ельза Сейшас, Ноелія Мартінес Санчес, Інес Маху, Ракель Мендеш, Вітка Грес, Надія Кубасова, Імоген Морріс, Бернардо А Арус, Челсі М Ларабі, Мігель Васкес, Сатьяватінг Ананданс

Кафедра клітинної та молекулярної медицини Каліфорнійського університету, Ла-Холла, Сан-Дієго, Каліфорнія, США

Джейсон Сейдман, Верена М Лінк, Натанаель Дж. Спан та Крістофер К. Гласс

Кафедра II, Біологічний факультет, Університет Людвіга-Максиміліана, Мюнхен, Планег-Мартінсрід, Німеччина

Департамент Біокіміка, Інститут Сіенчіас Басікас да Сауде, Федеральний університет Ріо-Гранде-ду-Сул, Порто-Алегрі, Бразилія

Бернардо А Арус

Відділ ендокринології, лікарня Каррі Кабрал, Centro Hospitalar de Lisboa Central, Лісабон, Португалія

Кафедра патології, Centro Hospitalar Lisboa Norte, Hospital de Santa Maria, EPE, Лісабон, Португалія

Відділ електронної мікроскопії, Інститут Гульбенкяна де Сієнсія, Оейрас, Португалія

Ana L Sousa & Erin Tranfield

Центр досліджень розвитку людини Вандербільта Кеннеді, Медична школа Університету Вандербільта, Нешвілл, штат Теннессі, США

Відділ імунології, трансплантації та інфекційних хвороб, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Науковий інститут Сан-Раффаеле, Мілан, Італія

Медичний інститут Говарда Хьюза (HHMI), Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Ви також можете шукати цього автора в PubMed Google Scholar

Внески

А.І.Д. осмислив дослідження. R.M.P. виконали двофотонну та конфокальну мікроскопію. Е.С. та R.M.P. виконана проточна цитометрія. J.S.S. та R.M.P. виконані РНК-послідовності з низьким рівнем введення. V.M.L., J.S.S. та R.M.P. проаналізували дані РНК-послідовності. M.I., A.L.S., S.A. та E.T. виконана електронна мікроскопія. E.S., R.M.P., N.M.S., I. Mahú, B.A.A. та C.M.L. виконували функціональні тести. Н.К., І.Морріс, Р.М. та В.Г. виконували пов'язані з цим вирощування мишей та генотипування. Ф.Т. та М.В. оброблені людські ганглії. M.K.H. за умови Slc6a2 -/- миші. N.J.S. розробив протоколи RNA-seq з низьким рівнем введення. A.I.D., C.K.G. та R.M.P. написав оригінальний проект рукопису. A.I.D., C.K.G., R.M.P. та C.M.L. розглянув та відредагував остаточну версію рукопису.

Відповідний автор

Декларації про етику

Конкуруючі інтереси

Автори заявляють про відсутність конкуруючих фінансових інтересів.

Додаткова інформація

Додатковий текст та малюнки

Додаткові малюнки 1–12 та додаткова таблиця 1 (PDF 20527 kb)

Резюме звітів про науки про життя (PDF 283 kb)

В природних умовах візуалізація ЗРК у нервово-жировому зв’язку.

Внутрішньо-життєва мультифотонна візуалізація нервово-жирового зв’язку в паховій жировій подушці живої миші Cx3cr1GFP/+; LipidTOX (синій) позначає адипоцити. Зображення представляють 3 подібних експерименти. (MPG 192 кб)

В природних умовах візуалізація банкоматів у підшкірній жировій клітковині

Внутрішньо-життєва багатофотонна візуалізація пахової жирової подушечки живої миші Cx3cr1GFP/+; LipidTOX (синій) позначає адипоцити. Зображення представляють 3 подібних експерименти. (MPG 56 кб)