Лікування SkQ1 та обмеження їжі - два способи затримати програму старіння організмів

Анотація

Порівнюються ефекти антиоксиданту SkQ1, спрямованого на мітохондрії, та обмеження їжі. В обох випадках спостерігається значне збільшення середньої тривалості життя організмів, що належать до багатьох різних таксономічних рангів. По суті, як лікування SkQ1, так і обмеження споживання їжі затримують розвиток численних несприятливих ознак старіння. Цей взаємозв'язок можна передбачити, припускаючи, що SkQ1 та обмеження їжі перешкоджають виконанню програми старіння. Існує гіпотеза, що обмеження їжі сприймається організмами як сигнал голоду, що може бути катастрофічним для населення. За цих умов організм вимикає програму старіння, яка є сприятливою для еволюційності виду, але контрпродуктивною для особини. На жаль, обмеження їжі супроводжується деякими іншими ефектами, наприклад, постійним занепокоєнням та спробами сканувати якомога більший простір у пошуках їжі. Такі побічні ефекти, здається, відсутні у випадку гальмування програми старіння SkQ1.

Як геропротектори, SkQ1 та обмеження їжі схожі у двох дуже важливих аспектах. І подовжують тривалість життя багатьох видів, і затримують розвиток численних ознак старіння [пор. 1-5 та 6, 7]. Крім того, є вказівка на те, що ефект обмеження їжі включає принаймні один компонент, характерний для механізму дії SkQ1, тобто антиоксидантну активність на мітохондріальному рівні. Фернандес та співавтори [8] виявили, що обмеження калорійності на 40% призвело до 10-кратного збільшення тривалості життя мишей C57Bl/6, отруєних прооксидантним паракватом, катіоном з делокалізованим зарядом, який спрямований на мітохондрії у зменшеному вигляді (I Я Северина та ін., Що готується) 1 .

Вплив обмеження їжі на довголіття було описано в 1934 р., Коли Маккей та його колеги [10] виявили, що це продовжує тривалість життя щурів (див. Також [11, 12]). Обмеження було накладено на ранніх етапах життя і спочатку призвело до затримки росту. Коли обмеження у харчуванні було припинено, тварини швидко збільшились у розмірах, щоб досягти середнього, але жили довше на 70% (самці) і 48% (самки), ніж щури, яких годували довільно протягом усього свого життя (пор. Наші дані про більший вплив SkQ1 на тривалість життя у самців мишей та кроликів, ніж у самок [1]). Спостерігалось значне зниження смертності від легеневих захворювань та деяких пухлин (знову подібне до SkQ1 [2, 3, 13]). Також було відзначено, що тварини з обмеженим харчуванням виглядають активними та молодими незалежно від їх фактичного віку (ще одна схожість із SkQ1 [2, 3]).

Подальші дослідження показали, що ефект обмеження дієти включає як вуглеводний, так і білковий компоненти їжі. Ефект обмеження білків пов'язаний лише з однією амінокислотою, а саме. метіонін [25-28]. Метіонін - незамінна амінокислота, яка не синтезується у ссавців, тому їжа є єдиним джерелом цієї сполуки. Було встановлено, що дієта, при якій білки замінюються сумішшю амінокислот, що не містять метіоніну, сприяє не тільки більш тривалому життю, але і зменшує генерування АФК мітохондрій та окислювальну шкоду ДНК мітохондрій [27, 28]. Цікаво, що обмеження дієти не впливає на окислення ядерної ДНК [29].

На наш погляд [5], обмеження їжі сприймається організмом як тривожний сигнал про нестачу їжі. Як відомо, голодування тягне за собою зниження багатьох фізіологічних функцій, зокрема зниження плодючості [6]. А це, в свою чергу, ставить під загрозу саме існування населення. Щоб запобігти, принаймні частково, такому повороту подій, може бути достатньо скасувати програму старіння, тим самим продовживши репродуктивний період особини і таким чином збільшивши загальну кількість нащадків. Якщо це так, вплив обмеження дієти на тривалість життя лише опосередковано пов’язане з АФК, скоріше це регулятивний ефект. Ось чому такі очевидно сигнальні ефекти, як короткочасне голодування (або, навпаки, запах їжі), а не дефіцит (або надлишок) їжі протягом усього життя, справляють потужний вплив на параметри життєвого циклу. Примітно, що тимчасове обмеження дієти (голодування) краще, ніж постійне обмеження. Найімовірніше, сигнал про нестачу їжі може подаватися досить короткий час, тоді як голодування тривалий час шкідливе для організму.

Сигнальний характер ефекту від дієтичного обмеження забезпечує хороші обґрунтування результатів експериментів з метіоніном. Очевидно, організм визначає кількість доступної їжі (і, перш за все, незамінних амінокислот, необхідних для синтезу білка), контролюючи рівень лише однієї з амінокислот, зокрема метіоніну.

Важливо зазначити, що обмеження в харчуванні не тільки продовжує тривалість життя, але й продовжує молодість, як уже згадував Маккей, першовідкривач цього явища [10]. Досить ілюстративними в цьому відношенні є нещодавно повідомлені результати досліджень Вайндруха та його групи щодо приматів [14]. Двадцятирічні експерименти на 76 макаках (розпочаті, коли тваринам було від 7 до 14 років) показали, що довгострокове 30% обмеження в харчуванні має такі наслідки: (1) різке зниження вікової смертності ( протягом 30 років, 20% проти 50% у контрольній групі, яку годували ad libitum), (2) виключення діабету з причин смерті, (3) зменшення вдвічі смертності від раку (у макак це переважно аденокарцинома кишечника), ( 4) зниження рівня смертності від серцево-судинних захворювань, (5) зменшення остеопорозу, (6) зупинка розвитку таких вікових ознак, як саркопенія, зниження мозкової сірої речовини, алопеція, нежиттєвість та ін. що більшість цих ефектів також характерні для дії SkQ1 [1-4]. До віку 30 років 80% вижили контрольних макак виявляли деякі риси старіння, тоді як в експериментальній групі такі ознаки спостерігалися лише у приблизно 20% тварин.

Цей експеримент на мавпах ще далекий від завершення, і, отже, ми не можемо сказати нічого про вплив обмежень у харчуванні на максимальну тривалість життя приматів. Однак деякі дані цього типу доступні для гризунів [12, 24]. Тут було встановлено, що медіана тривалості життя у мишей та хом'яків збільшується набагато помітніше, ніж максимальна тривалість життя (ще одна схожість з ефектом SkQ1 [1-3]). Найпростішим механістичним поясненням цього явища є зупинка (або, принаймні, відставання) програми старіння. При цьому інші онтогенетичні програми, насамперед ріст тіла, також можуть бути відсталими. Ці явища спостерігаються при досить суворому і тривалому голодуванні [10]. Однак більш помірне обмеження в харчуванні може продовжити життя, не стримуючи зростання [30].

Ця ситуація ілюструє той факт, що помірне та важке голодування має протилежний вплив на фізіологічні функції. Можливо, цим пояснюються суперечливі дані щодо впливу обмеження їжі на скелетну мускулатуру та імунну систему. З одного боку, деякі автори заявляють, що це негативно впливає як на м'язову систему, так і на імунітет 2. З іншого боку, Вайндрух та його колеги [14] повідомили про відсутність саркопенії у мавп з обмеженим харчуванням, а Маккей та колеги [10] спостерігали стійкість до легеневих захворювань у щурів, які зазнали дієтичних обмежень (див. Уповільнення вікової залежності відділи тимусу та фолікулярної селезінки у щурів, яким вводили SkQ1 [3, 35]) 3 .

При розгляді недоїдання як геропротектора для людини слід враховувати ще одну обставину. Насправді, якщо обмеження в харчуванні є сигналом попередження про голод, організм повинен реагувати не лише продовженням життя, щоб компенсувати занепад плодючості в худі роки. Інші відповіді також цілком можливі, і деякі з них можуть виявитися не такими привабливими, як продовження здорового життя. Наприклад, було відзначено, що голодна миша, опинившись на білочковому колесі, не хоче залишати його і за ніч проїжджає від 6 до 8 км (при нормальному годуванні ця відстань завжди менше 1 км) [31]. Очевидно, що цей ефект не узгоджується з виснаженням, спричиненим голодуванням, та м’язовою слабкістю. Швидше за все, ми маємо тут справу з іншою реакцією на сигнал голоду: надзвичайною тривогою та спробою відсканувати якомога більший простір.

У цьому контексті слід зазначити, що SkQ1 не впливає на споживання їжі тваринами, які її отримують [1]. Вимірювання рухливості 15-20-місячних безпородних мишей та 129/св мишей показало, що 5-250 нмоль SkQ1/кг на день зменшував, а не збільшував цей параметр. Насправді, старі контрольні тварини виглядали більш збудженими, ніж миші того самого віку, які отримували SkQ1 [36]. Складається враження, що SkQ у порівнянні з голодуванням «чистіший» спосіб уповільнення програми старіння, не супроводжуючись небажаними побічними ефектами.

Очевидно, специфічні особливості оголених кроликів, що попереджають рак, відсутні у інших досліджуваних тварин. Отже, тривалість життя внаслідок переривання програми старіння у цих тварин не настільки сильна, як у оголених щурів, оскільки вони гинуть внаслідок розвитку тих видів раку, які стійкі до обмеження їжі, SkQ1 або інших геропротекторів які були протестовані. Крот-полівка (Ellobius talpinus), яку вивчали в нашій групі [1], може представляти виняток із цього правила. Як показав аналіз після забою, ці гризуни гинуть майже виключно внаслідок інфекцій або інших неракових патологій і живуть набагато довше при лікуванні SkQ1. В даний час вивчається вплив обмеження калорій на полівки родимок.