ISG15 протидіє білку вірусу вакцинії Е3 і контролює протизапальну реакцію проти вірусної інфекції

Бенедіто Едуардо-Коррея

кафедра профілактичної медицини та громадського здоров'я та мікробіології, Університет Автономи, Мадрид, Іспанія

Карлес Мартінес-Ромеро

b Відділ мікробіології, Глобальний інститут охорони здоров'я та нових патогенів, Медична школа Ікана на горі Сінай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

d Глобальний інститут охорони здоров’я та нових патогенів, Медична школа Ікана на горі Сінай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

Адольфо Гарсія-Састре

c Медичний факультет, Відділ інфекційних хвороб, Глобальний інститут охорони здоров'я та патогенів, що розвиваються, Медична школа Ікана на горі Сінай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

Сусана Герра

Анотація

Кон'югація ISG15 пригнічує реплікацію декількох вірусів. Тут, використовуючи експресійну систему для аналізу кон’югації ISG15 людини та миші (ISGylations), ми продемонстрували, що білок вірусу вакцинії E3 пов'язує та протидіє модифікації ISG15 людини та миші. Для вивчення важливості ISGylation при поксвірусної інфекції ми використовували модель миші, яка виражає декон'югуючі протеази. Наші результати вказують на те, що ISGylation обмежує реплікацію in vitro вірусу вакцинії VVΔE3L мутанта, але некон'югований ISG15 має вирішальне значення для протидії запальній реакції, що виникає після зараження VVΔE3L.

Інтерферон I типу (альфа/бета-інтерферон [IFN-α/β]) є важливим для контролю реплікації вірусів у господарів ссавців. Зв'язування IFN-α/β з його рецептором активує перетворювач сигналу кінази Януса та активатор транскрипції (JAK/STAT) і, отже, призводить до регуляції сотень IFN-стимульованих генів (ISG) (1). Одним з найбільш високоіндукованих генів є ISG15, який кодує невеликий убіквітин-подібний (UBL) білок 17 кДа, який утворює ковалентні кон'югати з клітинними та вірусними білками, опосередковуючи значну противірусну реакцію (2, 3). ISG15 складається з двох доменів, кожен з яких має високу послідовність та структурну схожість з убиквітином (UB) (33 та 32% для N- та С-кінцевих доменів відповідно [4]). Кон'югація ISG15 з його білковими субстратами слідує принципам, подібним до тих, що мають UB, вимагаючи E1-активуючого ферменту (UBE1L), E2-кон'югуючого ферменту (UbcH8) та E3-лігази, яка в організмі людини в основному є Herc5, тоді як у мишей mHerc6 виконує цю функцію (5, 6).

Механізм, відповідальний за противірусну активність ISG15, не чітко зрозумілий. Як повідомляється, ISG15 кон'югується з білками, що беруть участь у прямій або непрямій противірусної активності, включаючи RIG-I, JAK1, STAT1, регуляторний фактор інтерферону 3 (IRF3) та протеїнкіназу R (PKR) (7, 8). Також було показано, що кон'югація IRF3 ISG15 (ISGylation) запобігає його повсюдному розкладання та деградації, посилюючи його транслокацію до ядра. Отже, відносна кількість IRF3 зменшується в клітинах ISG15 -/- порівняно з клітинами ISG15 +/+ (9). ISG15 негативно регулює важливі сигнальні шляхи клітин, такі як сигналізація RIG-I-подібного рецептора (RLR) та активація NF-κB (10, 11). З іншого боку, де-ISGylation білка негативно регулює шлях JAK/STAT (7). Також припускають, що кон'югація ISG15 з вірусними білками має згубні ефекти при реплікації вірусів. Нарешті, безкоштовний, некон'югований ISG15, здається, має противірусні властивості, принаймні для деяких вірусів (12).

Обмеження господаря вірусом зумовлене його здатністю протидіяти певним компонентам вродженої імунної відповіді у вибраних видів. У контексті вірусу грипу В його нездатність блокувати ISGylation у мишей та інших господарів також може сприяти обмеженню діапазону вірусу. Більше того, це може пояснювати підвищену сприйнятливість мишей ISG15 -/- до зараження вірусом грипу, як описано раніше (35). На відміну від цього, здатність VACV протидіяти ISGylation E3 в мишачій системі корелювала з відсутністю відмінностей у патогенезі між клітинами ISG15 -/- та ISG15 +/+, інфікованими VACV, як ми вже повідомляли раніше (21).

Ця робота була підтримана грантами Міністерства охорони здоров'я Іспанії, FIS2011-00127; та UAM-Banco de Santander для S.G., а також була частково підтримана грантом NIAID U19AI083025 для A.G.-S.

Виноски

Опубліковано до друку 20 листопада 2013 р