Інтерлейкін-4 покращує метаболічні відхилення у дієтичних мишей з дефіцитом лептину та високим вмістом жиру

Ши-І Лінь

1 Центр геріатрії та геронтології, Загальна лікарня ветеранів Тайчжун, місто Тайчжун 407, Тайвань; wt.vog.cthgv@nilys

2 Інститут клінічної медицини Національного університету Ян-Мін, м. Тайбей, 112, Тайвань; wt.vog.cthgv@gnawyy

Чін-Пінг Ян

3 Департамент медичних досліджень, загальна лікарня ветеранів Тайчжун, місто Тайчжун 407, Тайвань; moc.liamg@pgyklim (C.-P.Y.); wt.vog.cthgv@oaills (S.-L.L.)

Я-Ю Ван

2 Інститут клінічної медицини Національного університету Ян-Мін, м. Тайбей, 112, Тайвань; wt.vog.cthgv@gnawyy

4 Відділ сімейної медицини, загальна лікарня ветеранів Тайчжун, місто Тайчжун 407, Тайвань

Тяо-Вань Сяо

5 Кафедра біотехнології та лабораторних наук у медицині, Національний університет Ян-Мін, м. Тайбей, 112, Тайвань; moc.liamtoh@0991_aicila_wch (C.-W.H.); wt.ude.my@hyc (Y.-H.C.)

Вень-Інь Чень

6 кафедра ветеринарної медицини Національного університету Чунг-Хсін, місто Тайчжун 402, Тайвань; wt.ude.uhcn.nogard@nehcyw

Су-Лань Ляо

Ю-Лі Ло

7 Департамент та Інститут фармакології Національного університету Ян-Мін, м. Тайбей, 112, Тайвань; wt.ude.my@oliluy

Іх-Сінь Чанг

Чен-Дже Хонг

8 Інститут науки про мозок, Національний університет Ян-Мін, м. Тайбей, 112, Тайвань; moc.liamg@700gnohjc

Чун-Юнг Чень

9 Кафедра медичної лабораторної науки та біотехнології, Китайський медичний університет, місто Тайчжун 404, Тайвань

10 кандидатів наук Програма з трансляційної медицини, Коледж наук про життя, Національний університет Чунг Хсінг, місто Тайчжун 402, Тайвань

Анотація

1. Вступ

Ожиріння є проблемою охорони здоров'я в усьому світі. Ожиріння є фактором ризику, який збільшує поширеність та тяжкість ряду хронічних розладів, схиляючи суб'єктів до ряду розладів, таких як серцево-судинні захворювання, гіпертонія, інсульт, розлади настрою, рак та діабет 2 типу [1,2,3]. За допомогою управління вагою тіла у пацієнтів із ожирінням спостерігається значне поліпшення ускладнень, пов’язаних із ожирінням, як в дослідженнях на людях, так і на гризунах [4,5,6,7]. Ці явища підкреслюють важливість визначення стратегій уникнення надмірної ваги з метою боротьби з ожирінням та його ускладненнями.

Лептин є ключовим гормоном у регулюванні споживання їжі та гомеостазу маси тіла за допомогою сигнальних шляхів лептину/STAT3 [32]. Вроджений дефіцит лептину спричиняє гіперфагію, раннє важке ожиріння та порушення обміну речовин [33], а з іншого боку, гіперлептинемія та стійкість до лептину також можуть бути пов’язані із загальним ожирінням [32]. В експериментальних дослідженнях миші з дефіцитом лептину ob/ob, миші db/db з дефіцитом рецептора лептину та індуковані HFD миші з ожирінням є загальними моделями, що використовуються для вивчення ожиріння [34]. Крім того, у щурів, що містять делецію 14-ї амінокислоти Ile, та мишей, що несуть заміну 145-ї амінокислоти з Val на Glu у білку лептину, також виявляються ознаки ожиріння, гіперглікемії, гіперінсулінемії та резистентності до інсуліну [35,36,37 ]. Докази також вказують на стимулюючий ефект лептину на секрецію IL-4 [38].

У худих мишей пропонується чутливий до інсуліну стан жирової тканини для збереження місцевої секреції ІЛ-4 еозинофілами та підтримання протизапальної середовища. Тоді як жирові еозинофіли та експресія IL-4 були зменшені у мишей, яких годували HFD, або у мишей з генетичним ожирінням, вторинним до дефіциту лептину, і існувала зворотна залежність між кількістю жирових еозинофілів і вагою миші [39]. Зокрема, повідомляється, що макрофаги жирової тканини мишей, що страждають ожирінням, можуть виявляти підвищену експресію рецептора IL-4 і, отже, чутливість до IL-4 [40]. В даний час залишається незрозумілим, чи надає IL-4 сприятливий ефект проти метаболічних відхилень та ожиріння, спричинених дефіцитом лептину та спровокованою лептином резистентністю. Щоб розширити знання про біологічні наслідки IL-4 на ожиріння та його ускладнення, ми вивчали метаболічні ефекти IL-4 на двох моделях ожиріння на мишах: дефіцит лептину та HFD.

2. Результати

2.1. Повні миші мали нижчий рівень продукування IL-4

Для започаткування дослідження, що стосується впливу IL-4 на метаболічні зміни, ми, таким чином, визначили ендогенні рівні IL-4 як у худих, так і у ожирілих мишей. Ожирілі миші, як 145E (малюнок 1 A), так і HFD (малюнок 1 B), мали нижчий рівень циркуляції IL-4, ніж худорляві миші. Незалежно від худості або ожиріння, екзогенні добавки IL-4 підвищують рівень циркуляції крові (Малюнок 1 A, B). Отже, миші з ожирінням мали менший рівень ендогенного IL-4 у своєму кровообігу.

Повні миші демонстрували знижену експресію IL-4. (A) Мишей дикого типу C57BL/6 (WT) та дефіциту лептину 145Е мишей годували нормальним раціоном (ND) протягом 8 тижнів. Одночасно нормальний фізіологічний розчин та IL-4 (1 мкг/миша) вводили внутрішньочеревно двічі на тиждень. Зразки крові збирали і піддавали ІФА для вимірювання рівня ІЛ-4. * p Малюнок 2 A), вага тіла (малюнок 2 B), ефективність годування (малюнок 2 C), маса печінки (малюнок 2 D), маса жиру епідидиму (рис. 2 E), глюкоза натще (рис. 2 F) та інсулін (Малюнок 2 G), а також порушення толерантності до глюкози (Малюнок 2 H, I). IL-4 мало впливав на худих мишей WT, тоді як покращував вищезазначені метаболічні зміни у 145E ожиріних мишей (рис. 2). Тобто IL-4 виявляє ефекти покращення проти метаболічних змін у мишей із ожирінням 145E з дефіцитом лептину.