Інгібування YAP відновлює диференціацію гепатоцитів при прогресивному HCC, що призводить до регресії пухлини -

Яп - це реостат для позиційної ідентичності та метаболічної зональності гепатоцитів

Активований Yap підриває програми диференціації гепатоцитів HNF4α та β-катеніну

siYap-LNP призводять до того, що прогресивний HCC регресує та зазнає диференціації гепатоцитів

Агресивний підтип HCC людини з WT CTNNB1 демонструє ознаку активності Yap

Резюме

Дефект сигналів бегемота/ЯП у печінці призводить до надмірного розростання тканин та розвитку гепатоцелюлярної карциноми (HCC). Тут ми розкриваємо механізми опосередкованого YAP перепрограмування гепатоцитів та патогенезу HCC. YAP функціонує як реостат у підтримці метаболічної спеціалізації, диференціації та спокою в гепатоцитарному відділі. Підвищена або знижена активність YAP перепрограмує підмножини гепатоцитів на різні долі, пов’язані з дерегуляцією транскрипційних програм HNF4A, CTNNB1 та E2F, які контролюють спокій та диференціацію гепатоцитів. Важливо, що лікування невеликими заважаючими наночастинками РНК-ліпідів (siRNA-LNP), спрямованими на YAP, відновлює диференціацію гепатоцитів і викликає виражену регресію пухлини в генетично модифікованій моделі мишей HCC. Крім того, цілі YAP збагачені агресивним підтипом HCC людини, що характеризується проліферативною сигнатурою та відсутністю мутацій CTNNB1. Таким чином, наша робота розкриває сигналізацію бегемота як ключового регулятора позиційної ідентичності гепатоцитів, підтримує націлювання YAP з використанням siRNA-LNP як парадигми терапії на основі диференціації та визначає підтип HCC, який потенційно реагує на цей підхід.

Графічний реферат

Завантажити: Завантажте повнорозмірне зображення

Попередній стаття у випуску Далі стаття у випуску