Еозинофільний езофагіт

Анотація

Еозинофільний езофагіт (ЕоЕ) - це атопічний стан стравоходу, який стає все більш визнаним протягом останнього десятиліття. Діагностика розладу залежить від клінічних проявів пацієнта та гістологічних результатів біоптатів слизової оболонки стравоходу. Пацієнтів з еозинофільним езофагітом слід направляти як до алерголога, так і до гастроентеролога для оптимального лікування, яке може включати модифікації дієти, фармакологічні засоби, такі як кортикостероїди, модифікатори лейкотрієну та біопрепарати, а також механічну дилатацію стравоходу. У цьому огляді обговорюються епідеміологія, патофізіологія, діагностика, лікування та прогноз EoE.

Вступ

Еозинофільний езофагіт (ЕоЕ) - це атопічне запальне захворювання стравоходу, яке за останні десять років стає все більш визнаним у дітей та дорослих. Порушення іноді називають "астмою стравоходу", враховуючи те, що воно має багато клінічних та патофізіологічних характеристик з астмою [1].

Еозинофіли, як правило, присутні в шлунково-кишковому тракті, оскільки він постійно зазнає впливу харчових продуктів, алергенів навколишнього середовища, токсинів та патогенів. Цікаво, що у здорових людей стравохід унікальний тим, що еозинофіли, як правило, відсутні. Однак в EoE еозинофіли інфільтрують стравохід, сприяючи пошкодженню тканин та хронічному запаленню. ЕоЕ визначається як клініко-патологічний розлад, що характеризується> 15 еозинофілами на поле великої потужності [ВПЛ] в одному або декількох зразках біопсії стравоходу та відсутністю патологічної хвороби шлунково-кишкового рефлюксу (ГЕРХ) (про що свідчить дослідження нормального моніторингу рН або відсутність реакції до адекватної кислотосупресивної терапії) [2].

Збільшення кількості визнаних випадків EoE призвело до різкого розширення медичної літератури, що стосується захворювання. У цій статті наведено практичний огляд найновішої літератури, що стосується епідеміології, патофізіології, діагностики, лікування та прогнозування EoE.

Епідеміологія

З огляду на погану обізнаність та визнання хвороби в минулому, епідеміологія EoE досі незрозуміла. У дітей/підлітків до 19 років поточні оцінки поширеності становлять від 1 до 4 на 10000 осіб [3]. Недавня література свідчить, що поширеність EoE зростає [4]. Однак існують суперечки щодо того, чи є нові випадки діагностування EoE справжнім збільшенням поширеності чи, швидше, збільшенням визнання прихованої хвороби. Крім того, для встановлення діагнозу EoE в даний час необхідні ендоскопічні біопсії стравоходу, і, отже, варіації в практиці ендоскопії можуть спричинити результати епідеміологічних досліджень. Наприклад, деякі дослідження показують, що при виправленні кількості ендоскопій/біопсій, що проводяться, відчутне збільшення поширеності EoE може бути не таким драматичним, як спочатку постулювали [5].

Докази також свідчать про існування як етнічної, так і гендерної різниці в поширеності EoE, причому більшість випадків реєструється у кавказьких чоловіків. Однак цей висновок також є непевним, оскільки саме ця група пацієнтів була найбільш детально вивчена [6, 7]. Потрібні подальші епідеміологічні дослідження на основі популяції, щоб дослідити справжню поширеність EoE, особливо серед дорослого населення.

Патофізіологія

Хоча патогенез EoE залишається незрозумілим, дані свідчать про те, що захворювання пов'язане з імунними реакціями типу Т-хелперів (Th) -2, типовими для інших атопічних станів. Зокрема, в стравоході хворих на ЕоЕ виявлено підвищений рівень інтерлейкінів Th2 цитокінів (IL) -4, IL-5 та IL-13, а також тучних клітин [8–10]. Ці цитокіни відіграють важливу роль в активації та рекрутмі еозинофілів до стравоходу. Крім того, є дані, що вказують на генетичну схильність до захворювання, оскільки ген еотаксину-3 - хемокіну, який бере участь у сприянні накопиченню та адгезії еозинофілів - виявляється надмірно вираженим у пацієнтів з ЕоЕ [9].

Вважається також, що EoE є змішаним імуноглобуліном (Ig) E- та не-IgE-опосередкованою алергічною реакцією на харчові та екологічні алергени [11, 12]. Реакції, опосередковані IgE, - це негайні реакції гіперчутливості, які зазвичай виникають протягом декількох хвилин після впливу алергену. Не опосередковані IgE алергічні розлади характеризуються уповільненим початком (через години або дні після впливу антигену) та потенційно більш хронічними симптомами. У більшості пацієнтів з EoE було встановлено позитивні проби на шкіру (які виявляють IgE-опосередковані реакції) та тести на атопію (які можуть ідентифікувати реакції, не опосередковані IgE) на продукти харчування та/або аероалергени. Однак чи встановлена сенсибілізація (позитивне тестування) до цих алергенів причинно-наслідкової ролі в EoE, залишається незрозумілим.

Діагностика та дослідження

Оскільки фізичне обстеження пацієнтів з EoE часто виявляється неможливим, діагноз EoE залежить від клінічних проявів пацієнта, ендоскопічної оцінки стравоходу та гістологічних результатів біоптатів слизової оболонки стравоходу.

Клінічні прояви

Хоча типовий початок EoE спостерігається в дитячому віці, хвороба може бути виявлена у всіх вікових групах, і симптоми, як правило, різняться залежно від віку захворювання [13]. Клінічні прояви у немовлят та дітей молодшого віку, як правило, включають блювоту, відмову від їжі, задуху під час їжі та, рідше, неможливість процвітання. Переважними симптомами у дітей шкільного віку та підлітків є дисфагія (утруднене ковтання), страждання від їжі та задуха/блювота під час їжі, особливо коли вона складається з продуктів з грубими текстурами. Інші симптоми у цієї групи пацієнтів включають біль у животі/грудях, блювоту та регургітацію. Ретельний анамнез у дітей та підлітків з EoE показує, що вони навчились компенсувати ці симптоми, повільно харчуючись, надмірно пережовуючи або роблячи невеликі укуси, надмірно вживаючи їжу, змащуючи їжу непомірно соусами та уникаючи специфічних харчових консистенцій, таких як м’ясо ( або інші продукти з грубими текстурами) [14, 15].

Переважним симптомом у дорослих є дисфагія; однак, також можуть бути присутніми нерешима печія та відмова від їжі. Через тривале запалення та можливі наслідки рубців, які не розпізнаються, дорослі, які страждають на ЕоЕ, як правило, мають більший вплив стравоходу на їжу, а також інші аномалії стравоходу, такі як кільце Шацькі (вузьке кільце тканини, розташоване безпосередньо над місцем з'єднання стравохід і шлунок), стравохідні тканини (невеликі тонкі нарости тканини, які частково блокують стравохід), а в деяких випадках і ахалазія (порушення моторики стравоходу, що характеризується утрудненим ковтанням і регургітацією). Однак важливо зазначити, що деякі пацієнти з ЕоЕ мають безсимптомний характер, і підозра на захворювання базується на випадкових результатах ендоскопії, які проводяться за іншими показаннями, або на даних про вплив їжі за відсутності інших симптомів.

Хоча багато з цих симптомів перекриваються гастроезофагеальним рефлюксом, більшість пацієнтів з ЕоЕ виявляють погану реакцію на кислотосупресивну терапію (наприклад, інгібітори протонної помпи [ІПП]), і до 75% мають особисту або сімейну історію атопічного захворювання (наприклад, астма, екзема, риніт) та екологічна та/або харчова алергія [13]. У таблиці 1 подано короткий підсумок клінічних проявів ЕоЕ.

Ендоскопія

Для того, щоб допомогти виключити ГЕРХ, рекомендується емпіричне 6-8-тижневе випробування високодозової кислотосупресивної терапії перед проведенням ендоскопії у пацієнтів із підозрою на EoE. Слід також розглянути барієву ластівку, щоб виключити важкий малокаліберний стравохід.

Хоча ендоскопічне дослідження може бути нічим не примітним, ендоскопічні особливості ЕоЕ були добре охарактеризовані і включають: лінійне борознавання (хребти або борозни в стінці стравоходу), концентричні кільця, білі крапчасті ексудати (еозинофільні абсцеси), кільце Шацькі, малокаліберний стравохід, а також лінійні поверхневі розриви слизової оболонки, які виникають після введення ендоскопа [13]. У таблиці 2 наведено більш детальний опис кожної з цих ознак. Зображення ексудатів, лінійних борозд і розривів наведено на рисунку 1.

Зображення ендоскопічних особливостей EoE. A. Білі ексудати Надано доктором Хієном Хайнхом. В. Лінійні борозни Надано доктором Хієном Хайном. C. Лінійний розрив плюс концентричні кільця Надано доктором Адріаном Джонсом. D. Набряки, борозни та ексудати Надано доктором Адріаном Джонсом.

Незважаючи на те, що ендоскопічні результати корисні для виявлення пацієнтів з EoE [16], вони не є діагностикою захворювання. Крім того, важливо виключити кандидоз стравоходу, коли виявляються білі ексудати. Таким чином, всі пацієнти з підозрою на EoE повинні пройти біопсію слизової оболонки стравоходу для підтвердження діагнозу.

Біопсія слизової стравоходу

В даний час ендоскопічна біопсія слизової залишається найважливішим діагностичним тестом на EoE. Зразки для біопсії слід отримувати незалежно від загального вигляду слизової, а зразки - як проксимального, так і дистального відділів стравоходу, а також ділянок, що виявляють ендоскопічні відхилення [2]. Для отримання високої чутливості для виявлення EoE потрібно як мінімум чотири біопсії (зазвичай рекомендується 5-6 біопсій) [13].

Як вже обговорювалося раніше, остаточний діагноз EoE базується на наявності принаймні 15 еозинофілів/HPF у біопсіях стравоходу пацієнтів, які мають нормальне дослідження рН або є нестійкими до кислотосупресивної терапії (тобто для виключення ГЕРХ). ГЕРХ може збільшити еозинофільну інфільтрацію в дистальному відділі стравоходу, однак еозинофіли, пов’язані з ГЕРХ, зазвичай мають меншу щільність (тобто.,

Лікування

Доступні стратегії лікування ЕоЕ можна розділити на три категорії: (1) уникнення тригерів шляхом модифікації дієти, (2) фармакологічна терапія (кортикостероїди, модифікатори лейкотрієну та біопрепарати) та (3) механічна дилатація стравоходу. Важливо, однак, зазначити, що більшість опублікованих досліджень, що вивчають цю терапію, є серіями випадків, і в рандомізованих контрольованих дослідженнях було проведено обмежене тестування цих схем.

Дієтичне управління

За останнє десятиліття склалося три дієтичні підходи до управління ЕОЕ: (1) елементарна дієта, (2) емпіричні дієтичні обмеження (також звані емпіричною елімінаційною дієтою з шести продуктів) і (3) цілеспрямовані дієтичні обмеження. Елементарна дієта передбачає вилучення всіх джерел потенційно алергенного білка з раціону пацієнта за допомогою формули на основі амінокислот для харчової підтримки. Припускаючи, що існує сприятлива клінічна та гістологічна реакція, один новий продукт на тиждень повторно вводять послідовно, починаючи з найменш алергенних продуктів (фруктів та овочів) до найбільш високоалергенних (наприклад, молочних продуктів, сої, яєць, пшениці та арахіс). Повторна ендоскопічна оцінка проводиться після повторного введення кожних 3-5 продуктів, щоб переконатись, що запалення не повторилося.

Хоча елементарна дієта пов'язана з високими показниками клінічного та гістологічного поліпшення як у дорослих, так і у дітей з ЕоЕ (тобто 90%), симптоми часто повторюються після нормалізації дієти пацієнта [12, 18]. Крім того, з огляду на неприємний смак суміші, більшості пацієнтів потрібне годування через носогастральний зонд, що може призвести до проблем з дотриманням та погіршенням якості життя, особливо у підлітків та дорослих.

До розгляду елементарної дієти часто застосовують цілеспрямовані та емпіричні дієтичні обмеження. Цілеспрямовані дієтичні обмеження передбачають виключення продуктів харчування на основі результатів тестування на шкіру та на атопію. Хоча показники відповіді, зазначені при такому підході, нижчі, ніж показники при елементарному харчуванні, цілеспрямовані дієтичні обмеження все ще виявилися ефективними приблизно у 70-80% пацієнтів і можуть призвести до кращого прихильності пацієнтів [12]. Однак клінічно-нерелевантні позитивні результати та помилково негативні результати ускладнюють цей дієтичний підхід, і, отже, необхідні подальші дослідження, що вивчають як позитивну, так і негативну прогностичну цінність цілеспрямованих дієтичних обмежень в EoE.

Замість того, щоб засновувати дієтичну елімінацію на шкірному тестуванні на укол та тестуванні пластиру на атопію, емпіричні дієтичні обмеження передбачають усунення шести найпоширеніших алергічних продуктів (незалежно від результатів тестування на алергію): молочних продуктів, яєць, пшениці, сої, арахісу та риби/молюсків. Як і цілеспрямовані дієтичні обмеження, емпірична дієта з виведення їжі виявилася ефективною приблизно у 75% пацієнтів з ЕоЕ, а також може бути пов’язана з кращим дотриманням пацієнтів, ніж елементарна дієта [19].

З урахуванням усіх дієтичних підходів залишається незрозумілим, як довго слід уникати певної їжі та чи можна з часом нормалізувати дієту пацієнта. Очевидно, що необхідні додаткові дослідження щодо цього підходу, включаючи спробу оцінити якість життя пацієнта, враховуючи великі дієтичні обмеження, які часто потрібні, включаючи велику кількість основних продуктів. Крім того, якщо одночасно потрібно виключати кілька продуктів, залучення допомоги дієтолога може бути корисним, особливо для дитячого населення. Це може допомогти забезпечити подальше задоволення харчових потреб, щоб сприяти адекватному зростанню та розвитку.

Фармакологічний менеджмент

Медичні методи лікування ЕоЕ включають кортикостероїди, модифікатори лейкотрієну та біологічні засоби. Системні (пероральні) кортикостероїди були одними з перших варіантів лікування, які показали свою ефективність у пацієнтів з ЕоЕ. Як клінічне, так і гістологічне покращення було відзначено приблизно у 95% пацієнтів з ЕоЕ, що застосовували системні кортикостероїди; однак після припинення терапії 90% пацієнтів відчувають рецидив симптомів [20]. Крім того, враховуючи, що тривалий прийом системних кортикостероїдів пов'язаний із загальновідомими та потенційно серйозними побічними ефектами, їх тривале застосування не рекомендується. Системні кортикостероїди повинні бути зарезервовані для таких випадків, як пацієнти з дисфагією, що потребує госпіталізації, або пацієнти, які відчувають значну втрату ваги або зневоднення через труднощі з ковтанням [2].

Враховуючи їх значно кращий профіль безпеки, місцеві кортикостероїди, що надходять у стравохід, стали основою фармакотерапії для пацієнтів з ЕоЕ. Показано, що як проковтнутий флутиказону пропіонат (500-1000 мкг/день), так і в’язкий (густий) будесонід (500-1000 мкг/день) є ефективними в лікуванні EoE. Флутиказон пропіонат доставляється через інгалятор із дозованою дозою під тиском (pMDI), який активується в рот (без вдиху та без розпірного пристрою) і ковтає. Будесонід вводять перорально після змішування вмісту флакона, що використовується для небулізації, зі штучним підсолоджувачем для збільшення в’язкості (товщини) розчину, що теоретично уповільнює його проходження через стравохідну оболонку [13].

Рандомізовані клінічні випробування місцевої терапії флутиказоном пропіонатом показали як гістологічне, так і симптоматичне покращення у 50-80% пацієнтів з ЕоЕ [21, 22]. Найбільш частими ускладненнями, що відзначаються при місцевому застосуванні флутиказону пропіонату, є поверхневий кандидоз ротоглотки та стравоходу. Хоча не так добре вивчений, як місцевий флутиказон пропіонат, пероральний в’язкий будесонід також призводить до подібних показників клінічної та гістологічної відповіді у педіатричних пацієнтів з EoE [23, 24]. Пероральний будесонід асоціюється з меншим ризиком розвитку кандидозу стравоходу, а враховуючи в’язкість розчину, може забезпечити кращу доставку до поверхні стравоходу, ніж проковтування флютиказону. Однак будесонід має дещо вищу системну біодоступність, ніж пероральний флутиказон пропіонат, і, отже, може бути пов'язаний із більш системними ефектами.

Пацієнтам, які застосовують місцеві кортикостероїди для EoE, слід рекомендувати не їсти, не пити і не полоскати рот протягом 20-30 хвилин після використання препарату [13]. Після 6-8 тижнів місцевої терапії пацієнти повинні пройти повторну ендоскопічну оцінку, щоб забезпечити гістологічну відповідь на терапію. Якщо терапевтична відповідь підтверджена, лікування слід зменшити до найнижчої ефективної дози з відповідним спостереженням. Важливо зазначити, що симптоми та патологічні зміни часто повторюються після припинення місцевої терапії кортикостероїдами. Тому багатьом пацієнтам з ЕоЕ буде потрібно тривале лікування.

Оскільки теоретично передбачено, що медіатори запалення, такі як лейкотрієни, відіграють роль у запаленні стравоходу, що відзначається у пацієнтів з EoE, модифікатори лейкотрієну можуть бути цінними для лікування EoE [2]. Невелике дослідження з 8 пацієнтами з ЕоЕ вивчало ефективність антагоніста лейкотрієнових рецепторів, монтелукасту, і виявило значне поліпшення симптомів у більшості пацієнтів, але не покращило гістологію [25]. Враховуючи, що монтелукаст, як правило, добре переноситься і потенційно корисний для лікування інших атопічних захворювань, таких як астма, це може бути терапевтичним варіантом для розгляду у пацієнтів з ЕоЕ та супутніми атопічними станами.

Враховуючи, що як IL-5, так і IgE, як видається, відіграють певну роль у патогенезі EoE, гуманізовані моноклональні антитіла проти IL-5 (реслізумаб, меполізумаб) та IgE (омалізумаб) також можуть бути потенційними терапевтичними варіантами захворювання. Результати невеликих серій випадків використання антитіл проти IL-5 у пацієнтів з EoE свідчать про те, що ці біологічні препарати добре переносяться і можуть покращити клінічні симптоми, гістологію та якість життя [26]. В даний час проводяться два великі педіатричні випробування для подальшого вивчення ефективності та безпеки антитіл проти IL-5 при лікуванні EoE.

Антитіла до IgE омалізумаб використовують для лікування важкої атопічної астми та алергічного риніту. Оскільки було показано, що омалізумаб знижує кількість еозинофілів у крові та легенях хворих на астму [27], це може бути потенційним терапевтичним підходом для ЕоЕ. Хоча жодних клінічних випробувань омалізумабу у пацієнтів з ЕоЕ не проводилось, анекдотичні повідомлення свідчать, що це може бути перспективним варіантом лікування.

Ендоскопічна дилатація

Ендоскопічна дилатація стравоходу - це спосіб лікування, який найчастіше застосовується у дорослих із встановленими стриктурами стравоходу. Хоча дилатація ефективна для полегшення дисфагії, вона не стосується основного запалення, і, отже, у більшості пацієнтів, які проходять цю процедуру, періодичні симптоми розвиваються протягом 3-8 місяців [4, 28–30]. Крім того, у пацієнтів з EoE ендоскопічна дилатація була пов'язана з великим розривом та перфорацією слизової. Тому дилатація, як правило, зарезервована для пацієнтів із симптоматичними стриктурами, які зберігаються після випробування фармакологічної або дієтичної терапії [2, 7, 13].

Запропонований алгоритм діагностики та управління EoE показаний на малюнку 2.

Запропонований алгоритм діагностики та управління EoE. ЕоЕ: еозинофільний езофагіт; ІПП: інгібітор протонної помпи; ГЕРХ: шлунково-кишкова рефлюксна хвороба; HPF: поле великої потужності; IgE: імуноглобулін Е; IL5: інтерлейкін 5