Ефективність та безпека пероральних антикоагулянтів прямої дії (DOAC) у осіб із надмірною вагою та ожирінням

1 Госпітальний центр Medstar, відділення внутрішньої медицини та гематології та онкології, Вашингтон, округ Колумбія, США

2 Університетська лікарня Medstar Georgetown, відділення гематології та онкології, Вашингтон, округ Колумбія, США

3 Медичний коледж штату Джорджія, відділення гематології та онкології, Аугуста, Джорджія, США

4 Науково-дослідний інститут охорони здоров’я Medstar, біостатистика та біомедична інформатика, м. Хаятсвілл, США

5 Національний інститут серця, легенів і крові, відділення гематології, Бетесда, штат Медіка, США

Анотація

Ожиріння відіграє важливу роль у безпеці фармакологічних препаратів. Існує мало даних про прямі пероральні антикоагулянти (DOAC) у людей, що страждають ожирінням, незважаючи на те, що ці засоби набувають більш широкого застосування. Основними та вторинними цілями цього дослідження були оцінка безпеки та ефективності DOAC у популяціях із надмірною вагою та ожирінням при первинній профілактиці на тлі неклапанної фібриляції передсердь (NVAF) та для лікування венозних тромбоемболій (VTE). Ми провели ретроспективне когортне дослідження у великому центрі вищої медичної допомоги та отримали дані шляхом перегляду електронних медичних карт. Серед пацієнтів з NVAF та ВТЕ на апіксабані не було відмінностей у показниках серйозних кровотеч (MB) та клінічно значущих неосновних кровотеч (CRNMB) у популяціях із надмірною вагою та ожирінням у порівнянні з нормальною вагою та особами з низькою вагою. Багатофакторний скоригований аналіз ривароксабану виявив, що шанси CRNMB для пацієнтів з ІМТ

1. Вступ

Аналізи підгруп у різних рандомізованих клінічних дослідженнях оцінювали ефективність та заходи безпеки у пацієнтів із ожирінням та не виявляли відмінностей в ефективності порівняно із звичайними VKA або еноксапарином. Чотирнадцять відсотків пацієнтів у дослідженні EINSTEIN та 20% у дослідженні AMPLIFY мали вагу понад 100 кг, а результати щодо ефективності та безпеки були незмінними та не вказували на необхідність модифікації дози для ваги. Однак спеціальних великих проспективних рандомізованих контрольних досліджень, присвячених використанню DOAC у людей із ожирінням, не проводилось. Незважаючи на обмежені дані, ці засоби використовуються в клінічній практиці серед реального населення [8–13, 15–17].

Дослідження фармакокінетики та фармакодинаміки в цій галузі були суперечливими та не остаточними. У дослідженні здорових добровольців спостерігалася зворотна залежність між препаратом та вагою пацієнта [9, 18]. Встановлено, що вплив наркотиків зменшується разом із зниженими концентраціями та скороченням періодів напіввиведення (час до стійкого стану) у пацієнтів з ІМТ> 40 кг/м 2. Інші менші дослідження та звіти про випадки продемонстрували стабільну фармакокінетику та фармакодинаміку у пацієнтів із ожирінням як для ривароксабану, так і для апіксабану [7, 19, 20]. На сьогоднішній день не існує вагомих доказів клінічної ефективності та безпеки у пацієнтів із ожирінням на терапевтичних DOAC. Як такі, загальними рекомендаціями є уникати DOAC в екстремальних вагах (наприклад, 120 кг або ІМТ ≥35 кг/м 2), якщо VKA не протипоказаний [21–23]. Крім того, є певні занепокоєння щодо їх взаємодії з іншими модифікуючими цитохром p-450 3A4 ліками, такими як аміодарон, верапаміл, протигрибкові засоби, такі як кетоконазол, та антибіотиками, такими як еритроміцин, у пацієнтів із ожирінням [24].

Враховуючи відсутність надійних клінічних доказів використання цих нових препаратів серед людей із ожирінням, ми прагнемо оцінити ефективність та безпеку DOAC (апіксабан, ривароксабан та дабігатран) у пацієнтів із надмірною вагою та ожирінням з NVAF та VTE. Наше дослідження було проведено серед різноманітної групи пацієнтів, які проходили лікування у найбільшій лікарні округу Колумбія.

2. Методи

Ми провели ретроспективне когортне дослідження стаціонарного та амбулаторного населення в лікарняному центрі Medstar Washington у Вашингтоні, округ Колумбія, набраного з січня 2014 року по грудень 2015 року. Пацієнти були включені за призначенням DOAC (або ривароксабан, апіксабан, або дабігатран) для ВТЕ, NVAF або профілактика інсульту та мали вік від 18 років. Критеріями виключення були суперечливі спостереження або задокументована невідповідність після початку терапії. Ми зібрали базові демографічні дані, включаючи вік, расу, стать, ІМТ, тривалість періоду спостереження та супутні захворювання. Ми також оцінили одночасне застосування інгібіторів та індукторів CYP3A (блокатори кальцієвих каналів негідропіридину, аміодарон, антиаритміки, інгібітори протеази та протиепілептичні засоби (карбамазепін/фенітоїн)) та антиагреганти (аспірин та/або клопідогрель).

Нашою основною кінцевою точкою були події безпеки через 2 роки після початку DOAC для пацієнтів із NVAF та 6 місяців для пацієнтів із ВТЕ у пацієнтів із надмірною вагою та ожирінням (ІМТ 2) для оцінки ефективності та безпеки серед пацієнтів із ожирінням. Категорії ІМТ включають нормальний діапазон (18–24,99), надмірну вагу (25–29,99), ожиріння класу I (30–34,99), ожиріння класу II (35–39,99) та ожиріння класу III (> 40,00) за критеріями ВООЗ.

Узагальнена статистика проводилася щодо вихідних характеристик у різних досліджуваних групах із використанням засобів, стандартних відхилень та пропорцій (якщо категорична). Два зразки т-тест використовували для вивчення відмінностей середніх показників безперервних змінних між групами (NVAF проти VTE). Хі-квадрат та точні тести Фішера використовувались за необхідністю для дослідження відмінностей для категоріальних змінних.

Щоб оцінити взаємозв'язок між результатами та ІМТ, наші статистичні аналізи включали хі-квадрат, точність Фішера (коли клітини мали менше 5 показників) та логістичну регресію. Якщо у пацієнтів відсутні відсутні змінні, їх вилучали з аналізів. Ми також провели аналіз комбінованих груп ІМТ,

значення 25 і 47% мали ІМТ> 30, з 13% ІМТ> 40.

Категорії згідно з критеріями ВООЗ.