Ефективність гліклазиду MR 60 мг у лікуванні діабету 2 типу: аналізи з дослідження EASYDia

Анотація

Передумови

Незважаючи на те, що кількість антигіперглікемічних засобів значно зросла, сульфонілсечовини (зокрема, гліклазид) залишаються важливим варіантом через різноманітні фактори для пацієнтів та системи охорони здоров'я. Велике, спостережне та міжнародне дослідження EASYDia оцінило ефективність модифікованого вивільнення гліклазиду (МР) у пацієнтів з діабетом 2 типу із широким діапазоном анамнезу діабету, індексом маси тіла (ІМТ) та фоновим антигіперглікемічним лікуванням.

Методи

Загалом 7170 учасникам з восьми країн, вік ≥ 35 років з HbA1c ≥ 7,5%, які не лікувались інсуліном, було призначено 30–120 мг гліклазиду MR 60 мг один раз на день. Цілі HbA1c були індивідуалізовані та дозування підвищене, як потрібно, протягом 6-місячного дослідження. У цьому пост-спеціальному субаналізі кінцеві точки ефективності аналізували відповідно до стратифікованих вихідних рівнів HbA1c, ваги та режимів зниження глюкози. Задокументовані епізоди гіпоглікемії, що потребують допомоги.

Результати

На початковому рівні середній вік становив 58,9 року, HbA1c 8,8%, ІМТ 30,1 кг/м 2 та тривалість діабету 5,1 року. Наприкінці дослідження були відзначені клінічно значущі покращення HbA1c (середня зміна - 1,78%) у всіх вихідних шарах HbA1c (> 7,0 до ≤ 8,0%,> 8,0 до ≤ 9,0%,> 9,0 до ≤ 10,0% та> 10,0%), Класифікації ІМТ (від 18,5 до 2), незалежно від початкової схеми лікування діабету (P 2, що зареєстрували втрати ваги 0,9 та 2,2 кг відповідно (P 2 підгрупи набрали в середньому 0,5 кг (P 2. Особи з найвищим вихідним рівнем HbA1c та ІМТ зазнали найбільших покращень HbA1c та ваги.

Судова реєстрація Реєстр ISRCTN ISRCTN00943368 1 липня 2011 року

Передумови

Дія при цукровому діабеті та судинних захворюваннях: дослідження Preterax та модифікованого вивільнення з модифікованим вивільненням (ADVANCE) [1,2,3] продемонстрували, що прогресивне підвищення рівня рецептури модифікованого вивільнення (MR) гліклазиду як частини режиму інтенсивного лікування забезпечує стабільний глікемічний контроль, пов'язаний з довгостроковими перевагами для поєднаних мікросудинних та макросудинних кінцевих точок. Незважаючи на доступність нових класів антигіперглікемічних засобів, сульфонілсечовини (зокрема, гліклазид) все ще зберігають важливе місце в лікуванні діабету через міркування щодо знайомства, рекомендацій, рекомендацій, вартості та охоплення [4,5,6,7,8,9,10, 11,12].

З основною метою покращення прихильності препарат Гліклазид MR 60 мг один раз на добу (QD) доступний у вигляді таблетки із забитком, що забезпечує зручне титрування. Ефективність та переносимість цієї таблетки гліклазиду оцінювались у реальному дослідженні ObsErvationAl для аналізу титрування Diamicron MR 60 мг у щоденній клінічній практиці у великої популяції з неконтрольованим дослідженням діабету 2 типу (EASYDia). Після 6 місяців прогресивного підняття титулу особи в когорті EASYDia відчули значно покращений контроль глікемії, легку втрату ваги та рідкісні випадки гіпоглікемії [13]. Ми описуємо тут часову та дозову ефективність гліклазиду МР 60 мг, наскільки ефективність варіювалась залежно від вихідних особливостей учасників та потенційні клінічні наслідки цих спостережень.

Методи

Проведення дослідження та популяція

EASYDia було міжнародним відкритим, нерандомізованим, не порівняльним спостережним дослідженням (ISRCTN00943368), яке проводилось відповідно до стандартів та принципів Гельсінкської декларації. Затвердження етики було специфічним для сайту та письмовою інформованою згодою, отриманою під час або перед початковим візитом.

Скринінг проходив з липня 2011 року по лютий 2014 року на 596 сайтах у восьми країнах (Вірменія, Грузія, Ліван, Малайзія, Росія, Словенія, Швейцарія та Туреччина). Потенційні учасники повинні були відповідати всім наступним критеріям: ≥ 35 років із діабетом 2 типу, HbA1c ≥ 7,5%, або не отримували лікування, або застосовували неінсулінову антигіперглікемічну терапію. У осіб, які були вагітними або годували груддю, спостерігались гіперчутливі реакції на сульфонілсечовини, тяжка печінкова або ниркова недостатність (кліренс креатиніну 7,0 до ≤ 8,0%,> 8,0 до ≤ 9,0%,> 9,0 до ≤ 10,0% та> 10,0%), тіло індекс маси (ІМТ 18,5-2) та попередні схеми зниження глюкози. Що стосується гіпоглікемії, то у формах звітів про випадки були зібрані лише важкі епізоди. Важкі гіпоглікемічні випадки класифікували як такі, що пов’язані з тимчасовою дисфункцією центральної нервової системи без інших видимих причин, при якій особа не могла лікувати себе і вимагала допомоги від іншої сторони.

Статистичний аналіз

Демографічні дані та інші базові характеристики повідомляються для включеного набору. Інформація про FPG та HbA1c була отримана з повного набору аналізу [FAS; учасники, які прийняли принаймні одну дозу досліджуваного лікування, яку їм призначили, і мали у файлі принаймні одне вихідне значення та одне значення FPG (або HbA1c) після вихідного рівня]. Результати ваги розраховувались із набору безпеки. Якщо не вказано інше, дані подаються як середнє значення (стандартне відхилення, SD). Зміни від відповідних вихідних значень оцінювали за допомогою тесту підписаного Уілкоксоном та двостороннього 95% довірчого інтервалу. Статистична значимість була встановлена на некореговану P значення

Результати

Базові характеристики когорти EASYDia

Повідомлялося про базові характеристики когорти EASYDia (N = 7170) [13]. Деталі, характерні для вихідних популяцій, стратифікованих HbA1c- та ІМТ, наведені в таблиці 1. Коротше кажучи, близько двох п’ятих учасників EASYDia були чоловіками; базовий вік когорти становив 58,9 (10,6) років, ІМТ 30,1 (5,0) кг/м 2, FPG 10,2 (2,8) ммоль/л та HbA1c 8,8 (1,3)%. Понад 44% учасників EASYDia мали вихідний ІМТ, який дорівнював 30 кг/м 2 або більше, тоді як 12 та 42% мали задокументовані значення ІМТ від 18,5 до 24,9 та 25,0 до 2 відповідно на вихідному рівні. Приблизно дві третини учасників мали вихідний рівень HbA1c, який становив> 8,0%. Близько половини когорти було нещодавно діагностовано, завдяки чому вихідна тривалість діабету становила 5,1 (4,4) року. Метформін був найбільш часто використовуваним пероральним антигіперглікемічним засобом на початку дослідження. Розглядаючи профілі антигіперглікемічної терапії до дослідження, більшість учасників або не отримували наркотики, або отримували монотерапію метформіном; дуже мало лікували подвійною терапією, яка включала або сульфонілсечовину, або DPP-4i у поєднанні з метформіном.

Ефективність гліклазиду MR

Раніше повідомлялося, що додаткове дозування гліклазиду MR протягом 6 місяців (фактична середня тривалість лікування у FAS становила 5,6 ± 1,1 місяця) було пов’язане із тимчасовими поліпшеннями рівня глікемії у когорті EASYDia [13]. Дійсно, ці переваги виявилися протягом 3 місяців після початку дослідження. На 3 і 6 місяці рівні ФПГ для всієї когорти в середньому складали 7,1 (1,7) та 6,8 (1,7) ммоль/л відповідно; це представляло поліпшення на 3,4 (2,8) ммоль/л (P Рис. 1

Аналіз даних за базовим рівнем HbA1c виявив значне зниження рівня HbA1c у цілому (P 10,0%) і найменше у прошарку з найнижчими вихідними значеннями HbA1c (> 7,0– ≤ 8,0%) (рис. 2а). Поліпшення рівня глікемічного контролю було очевидним вже у 3 місяці у всіх чотирьох базових шарах HbA1c (рис. 2b). Слід зазначити, що на 6-му місяці майже половина тих, хто був у вихідній групі HbA1c> 10,0%, досягли рівня HbA1c ≤ 7,0%. Подальший інтерес викликає спостереження, що на 3-й місяць до всіх чотирьох вихідних підгруп HbA1c входили особи, у яких рівень HbA1c знизився до рівня нижче 6,5% (рис. 2b).

Щоб визначити, чи змінювались глікемічні покращення, що спостерігались при терапії гліклазидом МР, залежно від статусу ІМТ, поліпшення HbA1c аналізували відповідно до попередньо визначених базових категорій ІМТ. Примітно, постійне і значне покращення рівня HbA1c на 1,80% (P 2) на 6 місяці.

Стратифікація відповідно до схем лікування цукрового діабету, серед яких були переходи від іншої сульфонілсечовини або інгібітора дипептидилпептидази-4 (DPP-4i), виявила значні покращення рівня HbA1c з гліклазидом MR у всіх чотирьох досліджених шарах (рис. 3а; P Рис.3

Вага закриття дослідження 81,7 (13,8) кг для всієї когорти представляв різницю ваги від базової лінії - 1,3 (4,6) кг протягом 6 місяців. Варто зазначити, що хоча дві підгрупи з вищим діапазоном ІМТ (25,0-2) зареєстрували статистично значущі втрати ваги на 6 місяці (обидві P 2 отримав середнє значення 0,54 (4,04) кг за той же період часу (рис. 4; P Рис.4

Переносимість гліклазиду MR

Четверо учасників EASYDia (0,06%) повідомили, що пережили в цілому п'ять епізодів важкої гіпоглікемії, 1 з яких було визначено не пов'язаним із втручанням у дослідження. У той час, коли вони переживали свої гіпоглікемічні епізоди, двоє з трьох осіб, у яких гіпоглікемічні явища були підозрюваними до вивчення наркотичних речовин, приймали 90 мг гліклазиду MR. Усі події гіпоглікемії, які, як підозрюють, пов’язані із застосуванням та прогресуючим підвищенням рівня гліклазиду МР, були негайно вирішені.

Обговорення

У цьому документі ми повідомляємо, що додаткове дозування гліклазиду MR 60 мг на добу протягом 6 місяців добре переносилось і призвело до значного та клінічно значущого зниження рівня HbA1c вже через 3 місяці у осіб з діабетом 2 типу, які не отримували інсуліну та з широким діапазоном вихідного рівня HbA1c. Крім того, у людей зафіксували покращення рівня HbA1c приблизно на 1,80%, незалежно від того, чи був у них здоровий ІМТ, чи їх ІМТ становив 25,0 кг/м 2 і вище. Слід зазначити, що вихідні значення ІМТ 25,0 кг/м 2 і вище були пов'язані зі значними втратами ваги. Як видно з багатьма антигіперглікемічними препаратами, учасники з найвищими вихідними рівнями HbA1c та ІМТ зазнали найбільшого покращення HbA1c та ваги, тоді як зворотне було справедливим для тих, хто знаходився у найнижчих вихідних пластах HbA1c та ІМТ.

Останні 5 років спостерігався постійний потік публікацій, зосереджених на серцево-судинній та нирковій безпеці, а також на сигналах ефективності нових лікарських засобів проти діабету у великих когортах діабету типу 2, більшість з яких знали серцево-судинні захворювання [14,15,16,17, 18,19,20,21,22,23]. Хоча результати цих мегатріалів викликали багато хвилювання, хоча поряд з деякими занепокоєннями щодо нових класів антигіперглікемічних засобів, сульфонілсечовини, зокрема гліклазид, залишаються важливим варіантом лікування для багатьох лікарів та пацієнтів, коли рівень глюкози залишається підвищеним, незважаючи на максимально допустиму дозу метформіну [4,5,6,7,8,9,10,11,12].

Окрім метформіну, єдиним іншим пероральним антигіперглікемічним засобом, цитованим у версії Типового списку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я, 2017 рік є гліклазид [9]. Уздовж тієї ж вени кілька національних рекомендацій [6, 10, 11] в даний час позиціонують гліклазид як вибір другої лінії, один рекомендує раннє введення гліклазиду MR або глімепіриду [12], а інший [4] пропонує додати сульфонілсечовину, DPP- 4i, піоглітазон або подвійна комбінація з трьох, коли монотерапія метформіном, що переноситься максимально, не дозволяє досягти бажаного результату глікемії. Слід зазначити, що гліклазид МР рекомендується і широко застосовується для лікування діабету під час Рамадану [24,25,26], періоду, протягом якого тривале голодування може спричинити управління глікемією. Рекомендації цих професійних груп чітко підтверджують постійну роль гліклазиду МР у сучасному лікуванні діабету.

Ризик гіпоглікемії залишається важливим фактором лікування та є головним бар'єром для дотримання ліків, тим самим перешкоджаючи досягненню цілей глікемії. Важкі гіпоглікемічні епізоди були рідкістю, навіть серед учасників із незначним підвищенням рівня глікемії, лише чотири учасники EASYDia (0,06%) повідомили про п'ять випадків. Однак при подальшій оцінці було зазначено, що лише три з цих осіб пережили загалом чотири події, які, як підозрювали, були пов’язані з гліклазидом (0,04%). Поширені випадки важкої гіпоглікемії відображають низький ризик гіпоглікемії (щодо інших сульфонілсечовин), про який повідомляли при застосуванні гліклазиду МР в останніх ретроспективних когортних дослідженнях (P 2 і вище також зазнали значної втрати ваги. Важливо те, що рідкість серйозних подій гіпоглікемії, що спостерігаються при лікуванні гліклазидом, зменшує важливу стурбованість, яка регулярно оточує клас сульфонілсечовини. Загалом, ці дані підкреслюють, що описаний режим прийому гліклазиду МР є ефективним варіантом для широкого кола осіб, що не лікуються інсуліном, з діабетом та неадекватним контролем глікемії.

Скорочення

Дія при цукровому діабеті та судинних захворюваннях: контрольована оцінка препарату Претеракс та діамікрон із модифікованим вивільненням

Індекс маси тіла

ObsErvationAl Дослідження для аналізу титрування Diamicron MR 60 мг у щоденній клінічній практиці у великої популяції з неконтрольованим діабетом 2 типу