Дослідники визначають шлях мозку, щоб пояснити, як Фенфлурамін викликає втрату ваги

Медичний центр дияконесси Бет Ізраїль

визначають

Дослідження під керівництвом групи дослідників з Медичного центру проти діаконіки Бет Ізраїль (BIDMC) також припускає, що той самий шлях мозку - система меланокортину - відповідає за регулювання маси тіла на кожному кінці вагового спектру від ожиріння в одній крайності до нервова анорексія у іншого.

D-FEN, що застосовується у поєднанні з фентераміном і відомий як фен-фен, був заборонений Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) у 1997 році після того, як у частини пацієнтів, які приймали препарат, виникли серцеві ускладнення.

"Це дослідження допомагає замкнути коло щодо ролі шляху меланокортину та додає систему серотоніну до зростаючого списку метаболічних сигналів - включаючи лептин -, які діють на нейрони меланокортину мозку, регулюючи споживання їжі та масу тіла", - пояснює старший дослідник автор Джоель Ельмквіст, доктор медичних наук, доктор філософії, невролог та ендокринолог BIDMC та доцент кафедри ендокринології та медицини Гарвардської медичної школи.

Дієтичний препарат d-FEN, який є «фен» частиною комбінації фен-фен, вперше з’явився на ринку в 1992 році і протягом п’яти років був призначений мільйонам людей, які намагалися схуднути. Препарат діє, збільшуючи вивільнення мозку серотоніну, «хімічного месенджера», який, крім усього іншого, допомагає придушити апетит. Серотонін діє як нейромедіатор для передачі нервових імпульсів у мозок, а препарати проти ожиріння, такі як фенфлурамін, а також популярні антидепресанти флуоксетин (Prozac) та сертралін (Zoloft) діють, посилюючи цей ефект.

Однак, як пояснює Ельмвіст, популярність d-FEN була відносно короткою: оскільки d-FEN націлений на кілька шляхів та рецепторів серотоніну, для деяких пацієнтів результатом було надлишок серотоніну. На жаль, у деяких з цих осіб розвинулись серцеві побічні ефекти, і, отже, препарат був вилучений з ринку.

"Ожиріння - це зростаюча проблема, яка потребує вирішення", - говорить Ельмвіст. "d-фенфлурамін дуже добре працював, щоб допомогти пацієнтам зменшити споживання їжі та масу тіла. Тому наша група, яку очолює доктор філософії Лора Хайслер, визначила конкретні шляхи та механізми, за допомогою яких d-FEN опосередковує свій вплив на їжу споживання в надії на більш точне розуміння того, як впливають препарати, що пригнічують апетит ".

Дослідники почали з того, що досліджували, які з нейронів мозку активувалися під час лікування d-FEN, і виявили активність в області гіпоталамуса, яка називається дугоподібним ядром (ARC), області мозку, пов’язаній із насиченням або почуттям «повноти».

Щоб визначити, які клітини ARC були задіяні, співавтори Майкл Коулі, доктор філософії, доктор медичних наук Малкольм Лоу та доктор філософії Роджер Коун з Орегонського університету охорони здоров'я та науки використовували електрофізіологічні методи у трансгенних мишей і "відстежували" ефекти d-FEN у підмножині клітин ARC, які експресували про-опіомеланокортин (POMC). Вони виявили, що d-FEN значно підвищує активність цих нейронів.

"Методика, яку ми раніше розробили з доктором Лоу для вимірювання активності нейронів POMC, дозволила нам вперше перевірити прямий вплив гормонів, нейромедіаторів та ліків на живильні ланцюги мозку", - пояснює Кону.

"В ході інших досліджень ми показали, що ці нейрони відчувають і реагують на безліч інших сигналів про запаси енергії, включаючи жирову масу та сигнали перетравлення поживних речовин з кишечника", - додає Каулі. "Це дослідження показує, наскільки важливі ці схеми для мозку для інтеграції сигналів від тіла, і показує, як фенфлурамін може змінити інтерпретацію цих сигналів".

На підставі висновків, які показують, що центральна серотонінова система мозку безпосередньо бере участь в активації нейронів POMC, дослідники висунули гіпотезу, що d-FEN стимулює вивільнення серотоніну, який зв'язується з певними рецепторами серотоніну, названими 5-HT 2C. Робота співавтора Ларрі Текотта, доктора медицини, Каліфорнійського університету, Сан-Франциско, продемонструвала, що дія на ці рецептори 5-HT 2C сприяє анорексичному ефекту d-FEN і необхідна для нормальної регуляції організму вага.

Описуючи, як дослідники замкнулися на шляху меланокортину як джерела анорексичного ефекту d-FEN, Ельмквист пояснює: "Ми знали, що активація нейронів POMC може стимулювати вивільнення гормону, що стимулює альфа-меланоцити". Цей гормон, пояснює він, діє на нейрони, що експресують рецептори меланокортину 4 (MC4-R) та меланокортину 3 (MC3-R). Раніше MC4-R були визначені критичними регуляторами споживання їжі, витрат енергії та нейроендокринної функції, спочатку лабораторією Конуса.

Крім того, зазначає Elmquist, меланокортинові рецептори широко експресуються в центральній нервовій системі, включаючи кілька областей мозку, причетних до звикання та депресії, вказуючи на потенціал для більш широкої взаємодії систем меланокортину та серотоніну.

"Сучасні висновки свідчать про те, що шлях меланокортину міг би виступати критично важливим ефекторним плечем центральних серотонінових систем, про які вже давно вважали, що вони беруть участь у ряді психічних розладів".

Нарешті, він зазначає, в поєднанні з недавніми даними групи Конуса з Інституту Воллума, Орегонський університет охорони здоров'я та науки, "з'являється інтригуюча можливість того, що центральна система меланокортину також бере участь у харчових розладах, включаючи нервову анорексію та" синдроми марнотратства ". випадки хронічних захворювань ".

Окрім Хайслера, Ельмквіста, Каулі, Лоу, Конуса і Текотта, співавторами досліджень є дослідники BIDMC Джейкоб Маркус, Генн Холстеж та Шарлотта Лі, М.С .; Вей Фан, доктор філософії, та Джеймс Смарт, доктор філософії, Орегонський університет охорони здоров’я та науки; Марсело Рубенштейн з Університету Буенос-Айреса в Аргентині; та Джеффрі Татро, доктор філософії, медичної школи університету Тафтса в Бостоні.

Це дослідження фінансувалось грантами Національного інституту психічного здоров'я, Національного інституту діабету та хвороб органів травлення та нирок, а також підтримкою Національного альянсу з досліджень шизофренії та депресії, а також Міжнародної програми науковців Медичного інституту Говарда Хьюза та Національна агенція промоції Cientifica y Technologia.

Медичний центр Бет Ізраїль з питань дияконесс є головним філією допомоги, вивчення та викладання пацієнтів Гарвардської медичної школи та одним із засновників системи охорони здоров'я CareGroup. Дияконеса Бет Ізраїль - третій за величиною одержувач фінансування досліджень Національних інститутів охорони здоров’я серед незалежних навчальних лікарень США.

Застереження: AAAS та EurekAlert! не несе відповідальності за достовірність випусків новин, розміщених на EurekAlert! шляхом надання внесків установам або для використання будь-якої інформації через систему EurekAlert.