Дія та стійкість центрального рецептора лептину при ожирінні

Анотація - Короткий зміст

Відкриття лептину в 1994 році призвело до значних успіхів у дослідженні ожиріння. Зараз ми знаємо, що лептин - це цитокіноподібний гормон, який виробляється в жировій тканині і відіграє ключову роль у регуляції енергетичного балансу та в ряді додаткових процесів через дії в центральній нервовій системі. Цей огляд симпозіуму охоплює сучасні уявлення про сигналізацію нейрональних рецепторів лептину, механізми стійкості лептину, пов’язаних із ожирінням, у центральній нервовій системі, а також надає недавнє розуміння регуляції периферичного балансу глюкози центральною дією лептину на гризунів.

стійкість

Лептин, гормон, отриманий з адипоцитів, діє головним чином на центральну нервову систему, щоб активувати її споріднений рецептор. Відсутність лептину або його рецепторів у мишей Lep ob/ob або Lepr db/db відповідно призводить до патологічного ожиріння, гіперфагії, нейроендокринної дисфункції та важкої гіперглікемії та резистентності до інсуліну (Coleman, 1978; Zhang et al., 1994; Ahima та співавт., 1996; Chen та ін., 1996; Pelleymounter та ін., 1995; Friedman та Halaas, 1998).

Рецептори лептину експресуються в ряді конкретних областей мозку (Bjorbaek and Kahn, 2004; Scott et al., 2009), а зв'язування лептину призводить до регуляції цілого ряду біологічних функцій і процесів, включаючи споживання та витрату енергії, жирові відкладення в організмі, нейроендокринні системи, вегетативна функція та баланс інсуліну та глюкози (Ahima et al., 2000; Barsh et al., 2000; Friedman, 2000; Schwartz et al., 2000). Хоча специфічна функція кожного ядра мозку в дії лептину поки що в значній мірі невідома, дані свідчать про те, що різні біологічні дії лептину опосередковуються різними ядрами мозку, але існують також перекриваються або надлишкові функціональні ділянки. Дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса (ARC) є ключовою областю для опосередкування дії лептину на енергетичний гомеостаз. Відповідно до цього, мРНК рецепторів лептину щільно експресується в ARC мишей і щурів (Elmquist et al., 1998; Mercer et al., 1996), а ін’єкції лептину безпосередньо в ARC достатньо для різкого зменшення споживання їжі (Satoh та ін., 1997). Більше того, відновлення експресії рецепторів лептину в ARC мишей Lepr db/db з дефіцитом рецепторів лептину призводить до довгострокового зменшення маси тіла та споживання їжі (Coppari et al., 2005), а дугоподібної ядерно-специфічної генної терапії Lepr достатньо послаблюють фенотип ожиріння дефіцитних рецепторів лептину щурів Koletsky fa k/fa k (Morton et al., 2003).

ARC містить щонайменше дві підгрупи нейронів, що реагують на лептин, а саме анорексигенні нейрони POMC та орексигенні нейрони, пов'язані з Агуті (AgRP). Нейрони POMC деполяризуються лептином, що призводить до вивільнення гормону, стимулюючого α-меланоцити (α-MSH), похідного нейропептиду POMC, який опосередковує його анорексигенні ефекти завдяки активації рецепторів меланокортину (Cone, 2005; Cowley et al., 2001; Schwartz та ін., 2000). AgRP - це антагоніст рецептора меланокортину, який сильно стимулює годування (Ollmann et al., 1997). Відповідно до цього нейрони AgRP інгібуються лептином, що призводить до зменшення вивільнення нейропептиду AGRP (van den Top et al., 2004). Миші, у яких відсутні рецептори лептину лише в нейронах POMC або AgRP, мають слабке ожиріння, демонструючи, що обидві групи клітин необхідні для підтримання лептину гомеостазу ваги тіла (Balthasar et al., 2004; van de Wall et al., 2007). Крім того, повторна експресія рецепторів лептину виключно у нейронах POMC у рецептор-дефіцитних мишей Lepr db/db скромно знижує масу тіла та споживання калорій (Huo et al., 2009). Помірні зміни маси тіла, що спостерігаються у цих дослідженнях, порівняно із захворюваністю на ожиріння у мишей Lepr db/db, у яких відсутні всі функціональні рецептори лептину, демонструє, що нейрони, крім нейронів POMC та AgRP, також важливі для регулювання маси тіла лептином.

На додаток до своєї ролі в енергетичному гомеостазі, лептин може регулювати периферичний баланс глюкози та інсуліну через центральну нервову систему. Наприклад, лептинодефіцитні миші Lep ob/ob демонструють глибокий діабет, який можна повністю запобігти через три тижні низьких доз лептину, які не впливають на масу тіла та споживання їжі (Pelleymounter et al., 1995). Крім того, внутрішньоцеребровентрикулярний лептин може різко стимулювати засвоєння глюкози в скелетних м’язах (Cusin et al., 1998; Haque et al., 1999; Kamohara et al., 1997; Minokoshi et al., 1999) та інгібує вироблення печінкової глюкози (Pocai et al., 2005; van den Hoek et al., 2008). Більше того, лептин різко покращує чутливість до інсуліну при ліподистрофії людини та на ліподистрофічних моделях мишей, які характеризуються низьким рівнем лептину в сироватці крові та важкою резистентністю до інсуліну (Oral et al., 2002; Petersen et al., 2002; Shimomura et al., 1999) . Це в сукупності свідчить про те, що лептин має незалежну специфічну здатність регулювати баланс глюкози, але нейрони, що опосередковують цю дію, залишаються невловимими.

Відсутність дії центрального меланокортинового рецептора на мишей призводить до вираженого ожиріння, гіперінсулінемії та пізньої гіперглікемії (Huszar et al., 1997), а інсулінорезистентність виявляється до початку ожиріння у цих мишей з дефіцитом меланокортин-4-рецептора (Fan та ін., 2000). Крім того, шлуночкова інфузія α-MSH підсилює гостре поглинання глюкози, стимульоване інсуліном, і зменшує вироблення глюкози в печінці, тоді як антагоніст рецептора меланокортину справляє протилежні ефекти (Obici et al., 2001). Крім того, втрата зондування глюкози нейронами POMC та подальше вивільнення α-MSH, залежне від глюкози, призводить до порушення толерантності до глюкози у всьому тілі (Parton et al., 2007). Більше того, генетичні дослідження на мишах з діабетом показують, що дугоподібне ядро ​​відіграє важливу роль у опосередкуванні ефекту лептину на баланс глюкози (Coppari et al., 2005), проте конкретні дугоподібні нейрони залишаються неуточненими.

Перспективи майбутнього