Диференціальний вплив метформіну та троглітазону на фактори серцево-судинного ризику у пацієнтів із діабетом 2 типу

Ця стаття має виправлення. Дивіться:

Анотація

МЕТА—Традиційні серцево-судинні фактори ризику (КСВС) лише частково пояснюють надмірний ризик серцево-судинних захворювань у пацієнтів з діабетом 2 типу. В даний час зростає вдячність за багато нових CVRF, які виникають здебільшого в результаті інсулінорезистентності та гіперінсулінемії. Отже, ми дослідили, чи можуть ліки від діабету, які різняться за своїм механізмом дії та здатністю знижувати резистентність до інсуліну, відрізнятися своїм впливом як на традиційні, так і на нові CVRF.

диференціальний

Зростання та вага вимірювались стандартними процедурами та реєструвались у сантиметрах та кілограмах відповідно. ІМТ використовували для оцінки загального ожиріння пацієнтів. Максимальна окружність талії вимірювалася на рівні пупка. Всі вимірювання реєструвались у випробовуваних у положенні стоячи, руки в спокої стояли біля боків і проводились одним зареєстрованим дієтологом, який пройшов навчання з антропометрії.

За допомогою амбулаторних тонометрів (Spacelabs, Redmond, WA) вимірювали та реєстрували цілодобовий артеріальний тиск. Пацієнти повинні були носити амбулаторні вимірювачі артеріального тиску на лівій руці протягом повних 24 годин. Показання реєстрували кожні 30 хв з 0600 до 1800 год і кожні 60 хв з 1800 до 0600 год. Середні значення систолічного та діастолічного тиску розраховували з 24-годинних зафіксованих значень.

Глюкозу в плазмі натще вимірювали за допомогою техніки глюкозооксидази на автоматизованому автоаналізаторі (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, OH). Загальний глікозильований гемоглобін визначали методом варіанта Bio-Rad (Геркулес, Каліфорнія).

Кров для визначення рівня інсуліну в сироватці крові збирали в необроблені пробірки і давали їй згортатися при кімнатній температурі. Рівні інсуліну в сироватці крові вимірювали за допомогою специфічного радіоімуноаналізу на подвійні антитіла за методом Десбукуа та Аурбаха (18) Core Lab, Центр клінічних досліджень, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго. Вимірювання інсулінорезистентності in vivo визначали за допомогою 3-годинного гіперінсулінемічного (300 мО · м –2 · хв –1) еуглікемічного (90 мг/дл) затискача, як це було докладно описано раніше (19). Швидкість утилізації глюкози (ГДР) у кожного пацієнта розраховували протягом останніх 30 хв кожного дослідження затискача на основі швидкості інфузії глюкози, скоригованої на зміну розміру пулу глюкози.

Середні показники та SEM були розраховані для змінних результатів як попередньої, так і подальшої обробки метформіном або троглітазоном. Для кожної обробки тестували відсоток зміни від значень попередньої обробки, щоб визначити, чи він суттєво відрізняється від нуля, використовуючи парний тест t Стьюдента, чи відповідали нормальним припущенням, або непараметричний тест Уїлкоксона з підписаним рангом. При порівнянні методів лікування змінну результату порівнювали з урахуванням відсотка змін між попередньою та подальшою обробкою за допомогою незалежних t-критеріїв Стьюдента або непараметричних тестів підсумкової оцінки Уілкоксона.

РЕЗУЛЬТАТИ

Базові характеристики

Суб'єкти в обох групах лікування були подібними за віком (56 ± 2 роки; Таблиця 1). Суб'єкти, рандомізовані до групи метформіну, розпочали дослідження з дещо вищої глюкози в плазмі натще (224 ± 12 проти 192 ± 10 мг/дл, Р 2, Р = 0,20), ніж група метформіну (Таблиця 1).

Зміни рівня глікемічного контролю та рівня інсуліну

Лікування метформіном та троглітазоном спричиняло значне зниження рівня глюкози в плазмі натще (32 та 36% відповідно; P 2 (P = 0,01). У суб'єктів, які отримували троглітазон, окружність живота також збільшилася на 5% (116,4 ± 5,4 до 121,9 ± 5,2 см, Р 20%, це схоже на поліпшення, отримані за допомогою сульфонілсечовинних препаратів або інсуліну, у суб'єктів, які спочатку були погано контрольованими (44,45). Цей ступінь поліпшення інсулінорезистентності, імовірно, частково пов'язаний зі зниженням токсичності глюкози В іншому дослідженні, яке безпосередньо порівнювало терапію метформіном та троглітазоном, утилізація глюкози, опосередкована інсуліном, також була значно більшою у пацієнтів, які отримували терапію троглітазоном (23)., 46) і часто підвищуються в умовах резистентності до інсуліну (6,7,47). Згідно з цією концепцією, рівні кількох нових CVRF корелювали з показниками резистентності до інсуліну в цьому дослідженні. при суттєвому поліпшенні інсулінорезистентності, такої як троглітазон, може виявитись більш корисним для зниження рівня цих факторів ризику.

Як варіант, троглітазон може мати додаткові переваги щодо CVRF в результаті його унікального механізму дії. Троглітазон - це ліганд, що активується проліфератором пероксисоми-γ (PPAR-γ), який має багато прямих ефектів на регуляцію генів (22,48,49), що може впливати на рівень CVRF. Крім того, ліганди PPAR-γ мають потужну протизапальну дію, включаючи інгібування активації макрофагів та секрецію цитокінів, проліферацію гладких м’язів та експресію ендотеліальних клітин молекул адгезії (50,51). Ці негіпоглікемічні ефекти троглітазону (37) можуть зменшити місцеве та системне запалення та сприяти зниженню рівня білків гострої фази, таких як фібриноген, СРБ, та маркерів судинних ушкоджень, таких як PAI-1.

Важливим обмеженням цього дослідження була відносно невелика кількість випробовуваних в обох групах лікування. Несподівана відміна троглітазону Управлінням з контролю за продуктами та ліками призвела до передчасного припинення поточного дослідження, обмеживши таким чином аналіз даних у 22 суб'єктів, які мали право отримувати терапію метформіном або троглітазоном і вже завершили дослідження. Цілком можливо, що якщо зниження артеріального тиску, рівнів тригліцеридів, ПАІ-1 та фібриногену, які спостерігались у перших 10 суб'єктів, які приймали троглітазон, зберігалося і у наступних суб'єктів, ці відмінності могли також досягти статистичної значущості. Хоча троглітазон більше не доступний у США, кілька інших препаратів цього класу ліків зараз схвалено Управлінням з контролю за продуктами та ліками для використання у пацієнтів з діабетом 2 типу. Ці ліки не тільки є потужними сенсибілізаторами інсуліну, але, як і троглітазон, можуть також мати сприятливий вплив на різні CVRF (52,53).

Можна припустити, що ці відмінності між збудниками діабету можуть мати важливі наслідки для прогресування атеросклерозу та розвитку клінічних подій, оскільки кожен із цих факторів ризику був пов’язаний або з підвищеною поширеністю, або з більшим майбутнім ризиком ССЗ. Наприклад, як продемонстровано в UKPDS, помірне поліпшення лише одного фактора ризику, такого як артеріальний тиск, може різко зменшити ССЗ у пацієнтів з діабетом 2 типу (56). Ці дослідження надають подальшу підтримку концепції, згідно з якою ліки від діабету можуть відрізнятися за своєю здатністю зменшувати ризик ССЗ. Однак будуть потрібні довгострокові дослідження, щоб визначити, чи більші вдосконалення цих CVRF призведуть до зменшення ССЗ.