Частка пацієнтів з НАЖХП із нормальним значенням АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП: систематичний огляд та мета-аналіз

Анотація

Передумови

Значення АЛТ часто використовують для відображення запалення печінки та травм у пацієнтів з НАЖХП, але багато досліджень довели, що значення АЛТ були нормальними у багатьох пацієнтів із НАЖХП. Метою цього дослідження було виявити узагальнену частку пацієнтів з НАЖХП з нормальним значенням АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП.

Методи

В електронних базах даних PubMed, EMBASE, Ovid та Cochrane Library було проведено пошук потенційних досліджень, опублікованих з 1 січня 2000 р. По 30 вересня 2019 р. Дослідження, що повідомляють про кількість пацієнтів з НАЖХП або НАСГ з нормальним та аномальним значенням АЛТ, були включені та проаналізовані . Тези, огляди, повідомлення про справи та листи виключено.

Результати

Всього було включено 11 досліджень з 4084 пацієнтами для оцінки узагальненої частки пацієнтів з НАЖХП із нормальним АЛТ серед загальних пацієнтів із НАЖХП. Як показали результати, підсумована частка хворих на НАЖХП із нормальним значенням АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП становила 25% (95% ДІ: 20–31%), яка була розрахована за моделлю випадкових ефектів. Підсумована частка пацієнтів NASH з нормальним значенням ALT у загальних пацієнтах NASH становила 19% (95% ДІ: 13–27%). Аналіз підгруп включає регіон, тип дослідження, метод діагностики та розмір групи, щоб дослідити ресурс гетерогенності у підсумованій частці пацієнтів з НАЖХП та НАСГ із нормальним значенням АЛТ.

Висновки

25% пацієнтів з НАЖХП та 19% пацієнтів з НАСГ мають нормальне значення АЛТ у клінічному прояві. Значення АЛТ у клінічному діагнозі НАЖХП та НАСГ залишається необхідним додатково засвідчити.

Передумови

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) стала найпоширенішим хронічним захворюванням печінки, за оцінками, поширеність становить 25–45% у західних країнах та 29,62% в Азії [1,2,3,4]. NAFLD спричинена надмірним внутрішньопечінковим відкладенням жиру без певної причини, такої як надмірне вживання алкоголю, вірусний гепатит або спадковий розлад [5, 6]. Спектр захворювання НАЖХП варіює від простого стеатозу до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), фіброзу, цирозу та навіть гепатоцелюлярної карциноми (ГКК) [7, 8]. Багато захворювань, пов'язаних з метаболізмом, таких як діабет 2 типу, інсулінорезистентність, ожиріння, ішемічна хвороба серця та дисліпідемія тісно корелюють із НАЖХП [9].

Аланінамінотрансфераза (АЛТ) - це фермент, який багато існує в цитозолі гепатоцитів. Зазвичай у сироватці здорового населення можна виявити менше АЛТ, як тільки відбулися апоптоз та пошкодження гепатоцитів, значення АЛТ у сироватці значно зросло [10]. Як стандартний показник функції печінки, значення АЛТ у сироватці крові зазвичай використовується для відображення запалення печінки та пошкодження печінки у пацієнтів з різними хронічними захворюваннями печінки. Здебільшого до клінічного дослідження або випробувань брали участь лише суб’єкти, у яких підвищені значення АЛТ. У більшості попередніх досліджень вищі значення АЛТ були тісно пов'язані з вищим ризиком розвитку НАЖХП, особливо з НАСГ [11, 12], але деякі інші дослідження показали, що пацієнти з НАЖХП або НАСГ, які вимірювали за допомогою гістології, МРТ та УЗД, мали нормальне значення ALT [13,14,15]. Більше того, деякі дослідження показали, що пацієнти з нормальним рівнем АЛТ мали гістологічні особливості прогресування захворювання [16, 17]. Пацієнтами з НАЖХП із нормальними показниками АЛТ часто нехтували, оскільки більшість лікарів оцінюють печінковий ризик НАЖХП на основі зміни значення АЛТ.

Накопичені дослідження намагались визначити частку пацієнтів з НАЖХП із нормальним значенням АЛТ серед загальних пацієнтів із НАЖХП та шукали класичні гістологічні особливості пацієнтів із НАЖХП із нормальним значенням АЛТ, але не було отримано постійних результатів. Метою цього дослідження було виявити узагальнену частку пацієнтів із НАЖХП із нормальним значенням АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП у всіх відповідних дослідженнях. Наскільки нам відомо, це перший систематичний огляд та мета-аналіз, який визначає узагальнену частку пацієнтів з НАЖХП із нормальним значенням АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП.

Методи

Стратегія пошуку

Це дослідження було проведено відповідно до рекомендацій Лося [18]. Електронні бази даних включають PubMed, EMBASE, Ovid та Cochrane Library, щоб отримати всі потенційні відповідні дослідження з 1 січня 2000 року по 30 вересня 2019 року. У цьому дослідженні використовувались такі ключові слова для пошуку: NAFLD, Безалкогольна жирова печінка хвороба, NASH, безалкогольний стеатогепатит, нормальна аланінамінотрансфераза та нормальна ALT. Ми також вручну шукали посилання на вибрані статті, щоб визначити додаткові дослідження. До цього дослідження були включені лише статті на англійській мові.

Критерії включення та виключення

Спочатку отримані публікації були розглянуті двома слідчими (Сюефен Ма і Шушен Лю) незалежно. Невідповідність було вирішено шляхом обговорення з усіма слідчими. Були включені дослідження, які відповідали наступним критеріям: 1) проводили контроль випадків, когортне дослідження або аналіз перерізу; 2) НАФЛД діагностували за допомогою МРТ або УЗД, а NASH - за гістологією; 3) величину ALT вимірювали в біохімічній лабораторії; 4) повідомлялося про кількість пацієнтів з НАЖХП або НАСГ з нормальним та аномальним АЛТ. Тези, рецензії, повідомлення про випадки та листи були виключені з цього дослідження. Дослідження, що відсутність вимірювання кількості пацієнтів з НАЖХП або НАСГ з нормальними та аномальними значеннями АЛТ також були виключені з цього дослідження.

Оцінка якості та вилучення даних

Якість усіх включених досліджень оцінювали незалежно два автори (Xuefeng Ma та Shousheng Liu), використовуючи інструмент шкали Ньюкасла-Оттави (NOS) для контролю випадків та когортного дослідження [19]. Ми призначили оцінки NOS 1–3, 4–6 та 7–9 для низько-, середньо- та якісних досліджень. Інструмент NOS не мав доступу до аналізу поперечного перерізу. Невідповідність було вирішено шляхом обговорення з усіма слідчими. З кожного дослідження було вилучено таку інформацію: перший автор, час публікації, обсяг вибірки, країна, кількість пацієнтів з НАЖХП або НАСГ з нормальним АЛТ, кількість загальних патентів на НАЖХП або НАСГ. Дані були зібрані незалежно двома слідчими (Сюефен Ма і Шушен Лю).

Статистичний аналіз та синтез даних

Модель випадкових ефектів була використана для оцінки об'єднаної частки пацієнтів з НАЖХП з нормальним значенням АЛТ. Статистичну неоднорідність серед досліджень оцінювали за Q та Я 2 статистика. Що стосується статистики Q, неоднорідність вважалася наявною, коли P 2 > 50%. Упередженість публікації оцінювалась візуально за графіками послідовностей, і упередження публікації вважалося значним, коли P значення будь-якого тесту Бегга було менше 0,05. Підгрупу проводили за регіонами, типом дослідження, виміром результатів та розміром групи. Ми використовували метафору (версія 2.0–0) та мета (версія 4.9–5) пакети R (версія 3.6.1) для проведення різних аналізів [20] та всіх статистичних тестів.

Результати

Характеристика дослідження

Блок-схема вибору досліджень показана на рис. 1. Всього було визначено 699 посилань відповідно до нашої стратегії пошуку. Після усунення дублювання, оглядів, досліджень на тваринах та недоречних ресурсів було відібрано 34 потенційні дослідження для подальшої оцінки. Після виключення 23 неправильних досліджень до цього мета-аналізу було включено 11 досліджень із 4084 пацієнтами [13,14,15, 21,22,23,24,25,26,27,28], які відповідали критеріям включення.

частка

Блок-схема процесу пошуку літератури

Основні особливості включених досліджень були продемонстровані в таблицях 1, яка включає 6 ретроспективних когортних досліджень, 3 перспективних когортних дослідження та 2 поперечних аналізи. Серед цих досліджень суб'єктами 6 досліджень були пацієнти NASH. Серед усіх включених досліджень, 4 дослідження з Північної Америки, 3 з Європи та 4 з Азії. Оцінки NOS свідчать про те, що 9 досліджень мали високу якість, а всі оцінки NOS були 7. Двох поперечних досліджень не оцінювали.

Частка пацієнтів з НАЖХП з нормальним АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП

Для дослідження об’єднаної частки пацієнтів з НАЖХП з нормальним АЛТ у загальних пацієнтах із НАФДЛ було проведено 11 досліджень з різних країн та регіонів, серед яких 4 з США, 1 з Італії, 1 з Індії, 1 з Туреччини, 1 з Великобританії та 3 з Китай був включений. Загальна об’єднана частка склала 0,25 (95% ДІ: 0,20–0,31), що розраховується за моделлю випадкових ефектів (P 2 = 92,0%) (рис. 2).

Узагальнена частка пацієнтів з НАЖХП з нормальним значенням АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП

Структура послідовності публікацій щодо послідовності публікації щодо частки пацієнтів із НАЖХП із нормальним значенням АЛТ

Аналіз чутливості проводили для оцінки впливу окремого дослідження на результати цього мета-аналізу. Ми виявили, що суттєвих змін не спостерігалося Я 2 значення, коли хтось із досліджень був вилучений з цього мета-аналізу.

Підсумована частка пацієнтів з НАСГ з нормальним АЛТ у загальних пацієнтах з НАСГ

6 з 11 досліджень з 1023 пацієнтами були відібрані для мета-аналізу узагальненої частки пацієнтів з НАСГ з нормальним АЛТ серед загальних пацієнтів з НАСГ [23,24,25,26,27,28]. Як показано на рис. 4, підсумована частка пацієнтів з НАСГ з нормальним АЛТ у загальних пацієнтах з НАСГ становила 19% (95% ДІ: 13–27%), що розраховується за моделлю випадкових ефектів (P 2 = 85,0%).

Узагальнена частка пацієнтів NASH з нормальним значенням ALT у загальних пацієнтах NASH

Аналіз підгрупи був використаний для дослідження джерел неоднорідності. Ми оцінили можливі джерела неоднорідності між дослідженнями, включаючи регіон, тип дослідження, метод діагностики та розмір групи (табл. 3). Узагальнена частка пацієнтів NASH з нормальним значенням АЛТ у Північній Америці становила 0,25 (95% ДІ: 0,19-0,33), що вище, ніж в Азії 0,04 (95% ДІ: 0,01-0,24, Я 2 = 85,0%) та Європі 0,19 (95% ДІ: 0,11–0,30, Я 2 = 81,0%). Узагальнена частка пацієнтів з НАСГ з нормальним значенням АЛТ у ретроспективній когортній дослідній групі 0,21 (95% ДІ: 015–0,29, Я 2 = 84,0%), що вище, ніж у групі перспективних когорт, що становила 0,04 (95% ДІ: 0,00–0,21). Підсумована частка пацієнтів НАСГ з нормальним значенням АЛТ у діагностичній групі МРТ становила 0,30 (95% ДІ: 0,2–0,37), що вище, ніж у гістологічній діагностичній групі 0,17 (95% ДІ: 0,12–0,25)., Я 2 = 77,0%). Підсумована частка пацієнтів з НАСГ з нормальним значенням АЛТ у групі більш ніж 300 становила 0,20 (95% ДІ: 0,12-0,32, Я 2 = 91,0%), що дорівнює частці у менш ніж 300 групах розміру 0,20 (95% ДІ: 0,15–0,26, Я 2 = 0%).

Характеристика пацієнтів з НАЖХП та пацієнтів з НАСГ з нормальним значенням АЛТ

Проаналізовано характеристики пацієнтів з НАЖХП та пацієнтів з НАСГ з нормальним значенням АЛТ. Результати показали, що пацієнти з НАЖХП із нормальним значенням АЛТ мають тісний взаємозв'язок із діабетом (АБО = 2,30, 95% ДІ: 1,38-3,82; P Таблиця 4 Характеристика хворих на НАЖХП з нормальним значенням АЛТ

Обговорення

НАЖХП зазвичай спричиняється порушенням обміну речовин у пацієнтів і тісно пов’язаний з дисліпідемією, цукровим діабетом та ожирінням [5]. Рясні дослідження та клінічна практика довели, що рівні печінкових ферментів, такі як АЛТ тощо, зазвичай підвищувались у пацієнтів із НАЖХП, і ці ферменти печінки певною мірою могли бути використані як діагностичні маркери НАЖХП [29, 30, 31] . Однак не всі дослідження підтверджували вищезазначений висновок. Шен та ін. повідомляли, що деякі пацієнти з НАЖХП мали нормальне значення АЛТ, а у решти пацієнтів із НАЖХП був підвищений рівень АЛТ [13]. Амарапуркар та ін. повідомили, що гістологічний та клінічний прояв хворих на НАЖХП та НАСГ із нормальним значенням АЛТ не відрізнявся від пацієнтів з НАЖХП та НАСГ з підвищеним значенням АЛТ [22]. Враховуючи ці суперечливі повідомлення та суперечливий висновок про значення АЛТ у пацієнтів з НАЖХП, ми провели цей мета-аналіз, щоб дослідити частку пацієнтів із НАЖХП із нормальним значенням АЛТ серед загальних пацієнтів із НАЖХП.

У цей мета-аналіз ми включили 4084 пацієнта з 11 досліджень, які були з різних регіонів та типів дослідження. Ми виявили, що узагальнена частка хворих на НАЖХП із нормальним значенням АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП становила 25% (95% ДІ: 20–31%), враховуючи високу неоднорідність цього аналізу (Я 2 = 92,0%), ми провели аналіз підгрупи, який включає область, тип дослідження, метод діагностики та розмір групи для дослідження ресурсу неоднорідності. На жаль, майже вся неоднорідність кожної групи була вище 50%. Крім того, ми також досліджуємо частку пацієнтів NASH з нормальним значенням ALT у загальних пацієнтах NASH, і підсумована частка становила 19% (95% ДІ: 13–27%). Подібним чином неоднорідність цього аналізу у пацієнтів NASH також була дуже високою (Я 2 = 85,0%). Результати аналізу підгруп припустили, що вся неоднорідність кожної групи була вище 50%. Потенційний ресурс гетерогенності сумарної частки пацієнтів з НАЖХП та пацієнтів з НАСГ з нормальним значенням АЛТ може бути зумовлений генетичними факторами та індивідуальною різницею. Для висвітлення цього явища в майбутньому слід провести детальні дослідження.

Багато лікарів звертають більше уваги на ризик НАЖХП та НАСГ у цих пацієнтів із підвищеним рівнем АЛТ, а пацієнтами з нормальним рівнем АЛТ часто нехтували. Тим не менше, багато досліджень показали, що АЛТ не повинен бути неінвазивним біомаркером. Мофрад та співавт. встановлено, що середній стеатоз (1,60 проти 2,16, P

Висновки

Підсумовуючи, ми дослідили узагальнену частку пацієнтів з НАЖХП із нормальним значенням АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП. Ми виявили, що 25% пацієнтів з НАЖХП та 19% пацієнтів з НАСГ мали нормальні показники АЛТ у загальних пацієнтах із НАЖХП та НАСГ. Значення АЛТ як значущого метаболічного показника не володіло достатньою точністю для діагностики НАЖХП та НАСГ, біопсія печінки залишається необхідною для точної діагностики НАЖХП та НАСГ.

Наявність даних та матеріалів

Усі дані, що генеруються або аналізуються в цьому дослідженні, доступні у відповідного автора для обґрунтованого запиту.