Боротьба з холерою

Брайан Ю. Хсуе

1 Мікробіологія та молекулярна генетика, Університет штату Мічиган, Східний Лансінг, Мічиган, 48824, США

Крістофер М. Уотерс

1 Мікробіологія та молекулярна генетика, Університет штату Мічиган, Східний Лансінг, Мічиган, 48824, США

Анотація

Холерні інфекції, спричинені гамма-протеобактеріями Vibrio cholerae, протягом століть спустошували людські популяції, а пандемії холери вражали всі куточки земної кулі. На щастя, такі заходи, як пероральна регідратаційна терапія, антибіотики/протимікробні засоби та вакцини, врятували незліченну кількість людей, хворих на холеру, і нові заходи, такі як пробіотики та фаготерапія, розробляються як перспективні підходи для лікування ще більшої кількості холерних інфекцій. Хоча нинішні методи терапії в основному ефективні і можуть зменшити передачу хвороб, спалахи холери залишаються смертельними, як це спостерігалося під час недавніх спалахів на Гаїті, Ефіопії та Ємені. Це пов'язано із значними політичними та соціально-економічними ускладненнями, включаючи дефіцит вакцин та чистої їжі та води та відсутність нагляду за здоров'ям. У цьому огляді ми висвітлюємо сильні та слабкі сторони сучасних методів лікування холери, обговорюємо нові технології та стверджуємо, що необхідний багатогранний, гнучкий підхід, щоб продовжувати зменшувати тягар холери у всьому світі.

Вступ

Метою цього огляду є опис сучасних стратегій пероральної регідратаційної терапії (ОРТ), антибіотиків та вакцинації, які використовуються для лікування та профілактики холери. (Огляд див. На рисунку 1.) Ми також виділяємо нові підходи до лікування та профілактики холери, такі як лікування пробіотиками та фагова терапія, які продемонстрували успіх у лабораторних умовах, але досі не використовуються в людських популяціях. Оскільки спалахи холери часто пов’язані з поганою інфраструктурою, відсутністю доступу до чистої води чи порушеннями в суспільстві, наша точка зору полягає в тому, що для боротьби з цими інфекціями необхідна багатогранна, гнучка стратегія, і кожна із цих стратегій лікування може задовольнити конкретну потребу зменшити навантаження на холеру (рисунок 1).

Фігура 1.

боротьба

Ця діаграма узагальнює сильні та слабкі сторони п’яти різних методів лікування холери, про які йшлося в цьому огляді. Розглядаючи сильні та слабкі сторони нинішньої терапії та використовуючи різноманітність ресурсів та нових технологій, багатосторонній підхід може цілком покращити шанси на успіх у боротьбі з холерною інфекцією у всьому світі та потенційно швидше встановити економічно ефективні, превентивні рішення ніж звичайні методи лікування.

Пероральна регідратаційна терапія

Хоча модифікація інгредієнтів ОРТ для досягнення оптимального всмоктування Na + та води в кишечнику зменшує симптоми, існують випадки, коли ОРТ не міг утримати симптоми холери. Наприклад, сильна дегідратація вимагає внутрішньовенної регідратації. Оскільки ОРТ не є на 100% ефективним, для підтримання зменшення симптомів холери може знадобитися одночасне лікування, таке як антибіотики/антимікробні засоби 23–25 та вакцинація 26, про що буде сказано в наступних двох розділах.

Антибіотики/Протимікробні засоби

Хоча ці класи антибіотиків можуть досягти позитивних терапевтичних ефектів, важливо враховувати несприятливі побічні ефекти цих методів лікування. Реакції гіперчутливості є найпоширенішим небезпечним для життя побічним ефектом лікування антибіотиками холери, тоді як порушення нерегулярного серцевого ритму характерне лише для ципрофлоксацину та азитроміцину 24. ОРТ та антибіотикотерапія функціонують для лікування холерних інфекцій, але не заважають пацієнтам придбати холеру. Отже, наступним втручанням, яке ми обговоримо, яке потенційно може обмежити зараження холерою у сприйнятливих популяціях, є вакцини.

Вакцини

ВООЗ виступає за використання пероральних вакцин проти холери (OCV), включаючи як ослаблені, так і інактивовані оральні цільноклітинні вакцини, в ендемічних районах або під час спалахів, як перехідний захист, оскільки вони продемонстрували свою ефективність у поєднанні з іншими корелятивні методи лікування, включаючи антибіотики, ОРТ та управління здоров’ям 17, 28. OCV головним чином стимулюють імунітет слизової, опосередкований антитілами, зокрема IgA, проти збудника. Ці антитіла спрямовані проти таких антигенів, як O1-специфічний полісахарид та CT 28. Хоча IgA має обмежений системний кровообіг (

6 місяців), В-клітини пам’яті, які відповідають за запобігання зараженню холерою, зберігаються і можуть швидко розширюватися та диференціюватися в плазмобласти і, врешті-решт, у плазматичні клітини, які можуть перезавантажувати захисні антитіла при антиген-контактній активації Більше того, OCV можуть забезпечити стадовий імунітет невакцинованим дорослим, але вплив на нещеплених дітей вимагає подальшого вивчення 29 .

Окрім інактивованих вакцин проти V. cholerae, пероральна жива аттенуйована вакцина Vaxchora (CVD 103-HgR) є одноразовою вакциною, затвердженою Адміністрацією США з питань харчових продуктів і медикаментів, яка захищає від серотипу Inaba або Ogawa і містить CTB від обох класичний та біотип El Tor 2, 30, 33. Завдяки надійному, швидкому клітинно-опосередкованому захисту Ваксхори, його ефективність проти холери, як оцінюється, становить приблизно 90% після вакцинації та 80% через 3 місяці після вакцинації у подорожуючих до районів холери з високим ризиком 2, 30, 33. Наступними кроками для розвитку Vaxchora є оцінка його безпеки та ефективності в ендемічних з холерою популяціях та оптимізація підготовки вакцини, оскільки вона покладається на транспортування холодних ланцюгів та змішування води, що є проблематичним для розповсюдження в деяких ендемічних або порушених регіонах 33 .

Розробляється кілька альтернативних форм вакцин, які включають комбіновану вакцину із зовнішньої мембрани (OMV) проти V.holerae та Escherichia coli, яка, як було показано, індукує сильну імуногенну реакцію12, генетично маніпульовану форму живої V.holerae без діареагенні фактори для опосередкування пробіотикоподібного захисту від холери 34 та антимікробні глікокон’югати, зокрема епітопи ліпополісахаридів у різних серотипах (Огава та Інаба) 35. Ці альтернативні форми вакцин ще не пройшли клінічні випробування.

Ефективне використання вакцин для запобігання або зменшення спалахів холери в значній мірі покладається на епідеміологічні дослідження, оскільки різні ендемічні регіони потребують розрізнення вакцин для націлювання на різні циркулюючі штами. Більше того, ідеальні вакцини проти холери не залежатимуть від транспортування холодних ланцюгів. На додаток до цих трьох методів лікування, які використовуються в даний час, з’являються нові підходи щодо профілактики або лікування холерних інфекцій.

Пробіотики

Концепція, що з’являється в мікробіології, - це здатність мікробіома-господаря запобігати або обмежувати інфекції. Порівняно нова концепція для V. cholerae, ця ідея починає досліджуватися як лікування або профілактика холерних інфекцій. Завдяки надмірному накопиченню рідини, V. cholerae викликає серйозні порушення мікробіому кишечника під час зараження, так що більшість бактерій, що знаходяться в характерних рисово-водних стільцях, є V. cholerae 36. Крім того, система секреції типу V. cholerae типу VI може доставляти ефекторні токсини до мікробіому кишечника або модулювати самі клітини господаря, обидва з яких змінюють мікробіоти кишечника для полегшення колонізації 37, 38. З цих причин відновлення мікробіому кишечника або запобігання колонізації за допомогою пробіотичного лікування є перспективним новим підходом до лікування холерних інфекцій.

Пробіотики часто приймають з антибіотиками та різними іншими препаратами, включаючи протизапальні ад'юванти, але несприятливий побічний ефект препаратів на пробіотики вимагає подальшого тестування 43. Тим не менше, пробіотики, що знижують холеру, можуть обмежувати стійкі до антибіотиків штами V.holerae за рахунок зменшення кількості використовуваних антибіотиків 41, 42. Більше того, пробіотики можуть послужити кращим засобом для лікування в регіонах, де приготування вакцин проти холодних ланцюгів неможливе, а постачання чистої води відсутнє 40 .

Фаготерапія

Ще одне нове лікування холери включає терапевтичне використання літичних бактеріофагів. Фаготерапія десятиліттями застосовується у Східній Європі та Росії, і з появою стійких до антибіотиків бактерій була розроблена і застосовується для лікування інфекцій, викликаних Pseudomonas, Salmonella та Staphylococcus 45. Фаготерапія має багато переваг перед антибіотиками. Наприклад, фаги здатні вбивати стійкі до антибіотиків бактерії, кількість фагів збільшується пропорційно кількості заражаючих бактерій, і фаги чинять мінімальний вплив на резидентний мікробіом 45. Ця стратегія лікування натхнена природним життєвим циклом V.holerae, в якому цвітіння бактерій під час спалахів супроводжується розширенням літичних бактеріофагів, насамперед ICP1, ICP2 та ICP3, що в кінцевому рахунку зменшує популяцію життєздатних бактерій 46, 47 .

Дослідження на моделі немовлят-мишей показало, що коктейль із трьох вірулентних бактеріофагів ICP може ефективно зменшити навантаження на V.holerae після зараження залежно від дози завдяки швидкій реплікації фага та здатності вбивати бактерії 48. Незважаючи на те, що вона показує багатообіцяючі результати на моделях тварин, фаготерапія холери вимагає більшої оптимізації щодо її ефективності та часу для переходу до клінічних випробувань 48. Фагову терапію також можна використовувати для обмеження розповсюдження від людини до людини, оскільки навіть невелика кількість цих літичних фагів може швидко розширюватися під час інфекцій V. cholerae.

Хоча фаготерапія має багато перспективних характеристик, вона також має потенційні недоліки. Під час фагової терапії адаптивна імунна система господаря може генерувати нейтралізуючі фаг антитіла, які можуть інгібувати їх здатність лізувати цільові бактерії in vivo або запобігати подальшим лікуванням 45. Як і у випадку з антибіотиками, V. cholerae буде розвивати стійкість до фагової інфекції, і, отже, найбільш вірогідне застосування фагів потребуватиме літичного фагового коктейлю, який потребуватиме безлічі незалежних мутацій для стійкості. Через хитромудрий зв’язок між V. cholerae та літичними фагами ця бактерія кодує механізми молекулярного захисту, щоб обмежити фагову інфекцію 49. Зважаючи на специфіку господаря, яка має значний вплив на розробку та тестування лікування, масове виробництво та розподіл фаготерапії ще не практичні 50. Перш ніж фагова терапія буде затверджена як терапія холерою, повинна бути проведена оцінка імунологічної реакції на фаги та ефективності під час спалахів холери.

Висновки

Примітки

[версія 1; експертна оцінка: 2 схвалено]

Заява про фінансування

Цю роботу підтримали гранти Національного інституту охорони здоров’я GM109259 та AI130554 та грант Національного наукового фонду MCB1714612 CMW.

Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Примітки

Редакційна примітка щодо процесу рецензування

Огляди факультету F1000 замовляються у членів престижного факультету F1000 і редагуються як послуга для читачів. Для того, щоб зробити ці огляди якомога вичерпнішими та доступнішими, арбітри надають інформацію перед публікацією, і публікується лише остаточна, переглянута версія. Арбітри, які схвалили остаточну версію, перераховані зі своїми іменами та приналежностями, але без звітності про попередні версії (будь-які коментарі вже будуть розглянуті в опублікованій версії).

Суддями, які схвалили цю статтю, є:

Джеффрі Віті, кафедра біохімії, мікробіології та імунології, Медична школа Університету Уейна, Детройт, Мічиган, США

Джил Матсон, кафедра медичної мікробіології та імунології, Університет Толедо, Коледж медицини та наук про життя, Толедо, Огайо, США