Антиаритмічне та дозування DOAC при ожирінні

Експертний аналіз АСС

Більше статей Cardio-Endo

Відновлення серця після метаболічного синдрому може зайняти роки

Ліпопротеїн (а) у клінічній практиці

Профіль кардіометаболічного ризику серед молодих дорослих жінок з історією передчасного адренархе

Журнал ендокринного товариства

Цей клінічний зв’язок є співпрацею між MedPage Today® та:

Ожиріння, що визначається як індекс маси тіла (ІМТ), щонайменше 30 кг/м 2, неухильно зростає, переважаючи 39,8% дорослих у США та вражаючи понад 90 мільйонів людей. 1 Ця наростаюча епідемія суттєво сприяє збільшенню серцево-судинних захворювань, включаючи гіпертонію, інсульт та ішемічну хворобу серця. Ожиріння також було пов’язане із зростаючою частотою розвитку фібриляції передсердь (ФП), із 49% підвищеним ризиком у людей із ожирінням порівняно з людьми, що не страждають ожирінням. 2

Терапевтичні втручання при ФП, як правило, включають антиаритмічні препарати (ААД) та/або антикоагулянти, з яких переважні прямі пероральні антикоагулянти (ДОАК) через швидкий початок дії, меншу кількість параметрів моніторингу та стандартне дозування. Однак існує значна невизначеність щодо ефективності та безпеки використання як DOAC, так і AAD у осіб із ожирінням.

Рекомендації щодо дозування є фіксованими і, як правило, базуються на дослідженнях осіб із нормальною вагою з недостатнім представництвом ожиріння, особливо тих, які класифікуються як хворі на ожиріння (ІМТ ≥40 кг/м 2). 3 Значні розбіжності у фармакокінетичних (ФД) та фармакодинамічних (ФД) відповідях можуть мати місце серед крайніх значень маси тіла, що слід враховувати при виборі терапії та дозуванні препарату. Цей огляд надає клініцисту короткий виклад наявної літератури щодо терапії ФП, зокрема ААД та DOAC, у людей із ожирінням.

DOAC при ожирінні

В даний час чотири DOAC (дабігатран, ривароксабан, апіксабан та едоксабан) схвалені Управлінням з контролю за продуктами та ліками США для профілактики інсульту у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (NVAF). Сучасні рекомендації рекомендують DOAC щодо варфарину у пацієнтів, які мають право на NVAF, через подібну, якщо не кращу, ефективність у профілактиці інсульту та тромбоемболії у поєднанні з меншим ризиком серйозних кровотеч. 4

Однак через занепокоєння зменшенням впливу наркотиків та ризиком передозування серед людей із ожирінням Міжнародне товариство тромбозів та гемостазу (ISTH) не підтримує використання DOAC у пацієнтів з ІМТ понад 40 кг/м 2 або вагою. понад 120 кг. 5

Отримання пікових та мінімальних рівнів, характерних для лікарських засобів, пропонується для оцінки терапевтичної доцільності у цій популяції, якщо призначені DOAC. Оскільки доступність надійних аналізів коагуляції обмежена, тестування рівнів DOAC в реальних умовах залишається широко впровадженим. Крім того, терапевтичні діапазони ще не встановлені або не підтверджені, що робить клінічну корисність складною.

З моменту виходу керівних принципів ISTH у 2016 році було проведено кілька досліджень для подальшої оцінки впливу маси тіла на безпеку та ефективність DOAC. З них аналіз основних досліджень DOAC має вирішальне значення для оцінки взаємозв'язку між ІМТ та результатами у пацієнтів з NVAF. 6-11

Первинні результати ефективності досліджень DOAC вимірювали за допомогою профілактики інсульту та системної емболії та смертності, а результати безпеки були зосереджені на великих кровотечах. Результати показують, що DOAC забезпечують стабільну ефективність та безпеку порівняно з варфарином для всіх категорій ІМТ, але вагові категорії варіюються залежно від випробувань, з невеликим представництвом популяції захворюючих ожирінням.

Представлення стадій ожиріння ІМТ із клінічних досліджень DOAC фази III AF/Вага категорії ожиріння/N (%)

Дабігатран 6,7 - Проба RE-LY: ІМТ> 36, загалом 1787 учасників (10%)

Rivaroxaban 8 - ROCKET-AF: BMI 30- 9,10 - ARISTOTLE: BMI 30-11 - ENGAGE AF-TIMI 48: BMI 30-50, загалом 148 учасників (0,7)

Цікаво, що спостерігався "парадокс ожиріння", при якому збільшення ІМТ було пов'язане з кращими загальними результатами. Значно знижений ризик інсульту був виявлений у пацієнтів з ІМТ ≥35 при ROCKET-AF. Подібним чином ожиріння асоціювалося з меншим ризиком смертності від усіх причин, інсульту та системної емболії у ARISTOTLE. 10 Однак спостерігалося більше зменшення великих кровотеч при нормальному порівняно з вищим ІМТ.

Хоча більш високий ІМТ був незалежним чином пов'язаний з нижчим скоригованим ризиком інсульту або системної емболії та смерті у пацієнтів, які отримували едоксабан або варфарин у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48, ця взаємозв'язок відрізнялася залежно від статі. 11 Існував менший ризик інсульту або системної емболії у чоловіків, а значно більший ризик кровотечі спостерігався у жінок із збільшенням ІМТ. Подібні мінімальні концентрації едоксабану в плазмі крові та активність фактора Ха були продемонстровані серед нормальних і ожирілих когорт, що вказує на те, що ожиріння може не змінювати фармакокінетичну або фармакодинамічну активність едоксабану, незважаючи на спостережувані клінічні відмінності.

Вплив маси тіла на фармакокінетику та фармакодинаміку одноразової дози 10 мг ривароксабану аналізували у здорових добровольців (n = 48). Не було виявлено різниці в піковій концентрації, впливі препарату чи пригніченні активності фактора Ха у тих, хто важив> 120 кг, порівняно з пацієнтами з нормальною вагою. 12

Порівняні результати були отримані в одноцентровому дослідженні (n = 101), що вказує на те, що лише маса тіла мала незначний вплив на фармакокінетику ривароксабану, проте лише 20 пацієнтів мали ІМТ ≥35, і більшість лікувались від гострої венозної тромбоемболії. 13 У сукупності ці результати демонструють, що коригування дози, ймовірно, не потрібно для пацієнтів із ожирінням; однак досліджувана популяція невелика з низьким рівнем включення хворих із ожирінням пацієнтів.

Через мінімальну представленість хворих на ожиріння пацієнтів у основних дослідженнях DOAC, а також обмежені фармакокінетичні та фармакодинамічні дані у цій популяції було проведено кілька ретроспективних досліджень, щоб визначити, чи є DOAC безпечною та ефективною альтернативою порівняно з варфарином у цій популяції. Петерсон та ін. використовував дані медичних заяв для виявлення пацієнтів з ФП з ІМТ> 40 або масою тіла> 120 кг на ривароксабані та варфарині. 14 Дослідження не виявило різниці у ризику ішемічного інсульту чи системної емболії та великих кровотеч серед 3563 відповідних пар хворих із ожирінням із ФП, які отримували лікування ривароксабаном (1,5% проти 1,7%, Р = 0,5) або варфарином (2,2% проти 2,7 %, P = 0,15).

Крім того, загальні витрати на охорону здоров'я були значно нижчими у групі ривароксабану. Хоча це дослідження обмежено ретроспективними даними про охорону здоров’я, що вроджене ризик неточностей, це дослідження охопило велику популяцію та підтримало використання ривароксабану у хворих із ожирінням, що страждають ожирінням.

У більш масштабному ретроспективному одноцентровому дослідженні було проаналізовано вплив апіксабану та ривароксабану на варфарин у хворих із ожирінням (ІМТ ≥40) з ФП або венозною тромбоемболією. 15 З пацієнтів з ФП (n = 429) не було статистично значущої різниці у частоті інсульту або складної кровотечі в когорті апіксабану та ривароксабану порівняно з варфарином (Р = 0,71 та Р = 0,063 відповідно).

Кідо та Нгорсурачес також не виявили різниці в ішемічному інсульті чи серйозних кровотечах у DOAC у порівнянні з варфарином у пацієнтів із патологією ожиріння із ФП. Включено 16 пацієнтів на дабігатран (n = 20), ривароксабан (n = 25) та апіксабан (n = 19). Незважаючи на невелику загальну популяцію, автори дійшли висновку, що апіксабан та ривароксабан можуть розглядатися як альтернативи варфарину у пацієнтів із вагою> 120 кг або ІМТ> 40, водночас застерігаючи від використання дабігатрану через чисельно вищий рівень інсульту серед DOAC.

Дозування AAD при ожирінні

Хоча фармакокінетика та фармакодинаміка терапії ААД може бути досить складною та змінюватися за складом тіла, обмежені рекомендації щодо дозування та лікування, характерні для населення з ожирінням. Аміодарон, одна з найбільш часто використовуваних ААД, надзвичайно ліпофільний, з дуже великим об'ємом розподілу (60 л/кг), що накопичується переважно в жировій тканині та сильно перфузованих органах. 17 Було показано, що кліренс аміодарону був значно знижений у пацієнтів з ІМТ> 25, проте немає рекомендацій щодо корекції дози при ожирінні. 18

Потрібно приділяти ретельну увагу, як тільки досягається контроль аритмії, оскільки правильна підтримуюча доза частково визначається індивідуальною реакцією та швидкістю елімінації. Крім того, обсяг розподілу та кліренс дигоксину не змінюється внаслідок змін у складі тіла, пов’язаних із ожирінням, і можуть використовуватися стандартні навантажувальні дози. 19 Якщо обраний підхід дозування на основі ваги, він повинен базуватися на розрахунковій нежирній масі тіла.

Проаритмія та раптова серцева смерть є суттєвими ризиками, пов'язаними із застосуванням окремих ААД та, в більшості випадків, дозозалежними. Зокрема, ААД класу III, дофетилід та соталол, вимагають фактичної маси тіла для розрахунку кліренсу креатиніну для визначення дозування, що може призвести до передозування в популяції ожиріння.

Цао та ін. ретроспективно оцінили дозування дофетиліду у пацієнтів із надмірною вагою та ожирінням і не виявили різниці у початковому зменшенні дози або припиненні лікування через подовження інтервалу QT у тих, хто потребував би меншої дози на основі їх ідеальної маси тіла, порівняно з тими, хто відповідав цій же дозі на основі як ідеальної маси тіла, так і фактичної маси тіла. 20 Це підтверджує безпеку чинних рекомендацій щодо дозування дофетиліду у популяції із надмірною вагою, але обсяг вибірки був невеликим, лише 24 пацієнти з ІМТ> 35.

Ожиріння може спричинити електричне та структурне перебудовування серця, збільшуючи схильність до ФП; це основна патофізіологія, яка недостатньо зрозуміла. Оскільки терапія AAD модулює натрієві або калієві канали для лікування ФП, слід з’ясувати взаємозв’язок ожиріння, механізм ФП та оптимальне використання ААД.

McCauley та ін. встановили, що пацієнти з ожирінням, які отримували ААД, у 2,5 рази частіше переходили на альтернативну ААД проти пацієнтів, які не страждають ожирінням (співвідношення шансів 2,5; 95% довірчий інтервал 1,02-5,97; Р = 0,04). 21 Крім того, пацієнти з ожирінням рідше реагували на ААД класу I, ніж пацієнти, що не страждають ожирінням (33% проти 7%, P 120 кг або з ІМТ ≥40. Якщо терапія DOAC необхідна у цих пацієнтів із ожирінням, пік і мінімум рівні конкретних препаратів слід визначати відповідно до керівних принципів ISTH, поки не з’являться додаткові докази, що підтверджують використання.

Клініцисти також повинні бути обережними при лікуванні AAD-терапії серед людей із ожирінням, оскільки фармакокінетичні та фармакодинамічні зміни в екстремальних розмірах тіла можуть призвести до значного ризику та передозування. Оскільки сучасні методи терапії ФП не дозволять виправити основну патофізіологічну електричну дисфункцію, спричинену ожирінням, важливо, щоб провайдери заохочували стратегії способу життя для покращення результатів серцево-судинних захворювань, таких як збільшення фізичної активності та здорові дієтичні втручання.

Список літератури

1. Хейлз CM та ін. Поширеність ожиріння серед дорослих та молоді: США, 2015-2016. Короткий опис даних NCHS 2017; 288: 1-8.

2. Aromolaran AS, Boutjdir M. Регуляція серцево-іонних каналів при ожирінні та метаболічному синдромі: відповідність синдрому довгого QT та фібриляції передсердь. Front Physiol 2017; 8: 431.

3. Баррас М, Легг А. Дозування наркотиків у дорослих із ожирінням. Aust Prescr 2017; 40: 189-193.

4. Січень КТ та ін. 2019 AHA/ACC/HRS Орієнтоване оновлення Рекомендацій AHA/ACC/HRS 2014 року щодо ведення пацієнтів з фібриляцією передсердь: Звіт Американської колегії кардіологів/Американської кардіологічної асоціації з питань клінічної практики та Товариства серцевого ритму. J Am Coll Cardiol 2019; 21 січня: [Epub попереду друку].

5. Мартін К та ін. Застосування прямих пероральних антикоагулянтів у пацієнтів із ожирінням: керівництво від SSC ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14: 1308-1313.

6. Connolly SJ та ін. Дабігатран проти варфарину у пацієнтів з фібриляцією передсердь. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.

7. Езековіц М.Є. та ін. Застосування дабігатрану відповідно до індексу маси тіла: досвід RE-LY. Eur Heart J 2014; 35: 1111.

8. Балла С.Р. та ін. Взаємозв'язок ризику інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь та індексом маси тіла (у пацієнтів, які отримували ривароксабан та варфарин у рівароксабані інгібування одноразового перорального фактора Xa один раз на день у порівнянні з антагонізмом вітаміну К для попередження інсульту та емболії при дослідженні фібриляції передсердь). Am J Cardiol 2017; 119: 1989-1996.

9. Granger CB та ін. Апіксабан проти варфарину у пацієнтів з фібриляцією передсердь. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

10. Сандху Р.К. та ін. `` Парадокс ожиріння '' при фібриляції передсердь: спостереження з дослідження ARISTOTLE (Апіксабану для зменшення інсульту та інших тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь). Eur Heart J 2016; 37: 2869-2878.

11. Боріані Г. та ін. Взаємозв'язок між індексом маси тіла та результатами у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримували едоксабан або варфарин у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48. Eur Heart J 2019; 40: 1541-1550.

12. Кубіца Д та ін. Вага тіла обмежено впливає на безпеку, переносимість, фармакокінетику або фармакодинаміку ривароксабану (BAY 59-7939) у здорових осіб. J Clin Pharmacol 2007; 47: 218-226.

13. Barsam SJ та ін. Вплив маси тіла на фармакокінетику ривароксабану. Res Pract Thromb Haemost 2017; 1: 180-187.

14. Петерсон Е. Д. та ін. Порівняльна ефективність, безпека та вартість ривароксабану та варфарину серед пацієнтів із патологією ожиріння з фібриляцією передсердь. Am Heart J 2019; 212: 113-119.

15. Кушнір М. та ін. Ефективність та безпека прямих пероральних інгібіторів фактора Ха у порівнянні з варфарином у пацієнтів із патологічним ожирінням: одноцентровий ретроспективний аналіз даних діаграми. Lancet Haemotol 2019; 6: e359-e365.

16. Кідо К, Нгорсурачес С. Порівняння ефективності та безпеки прямих пероральних антикоагулянтів із варфарином у хворобливо ожиріній популяції з фібриляцією передсердь. Ann Pharmacother 2019; 53: 165-170.

18. Fukuchi H, et al. Вплив ожиріння на концентрацію аміодарону в сироватці крові у японських пацієнтів: популяційне фармакокінетичне дослідження за допомогою багаторазового аналізу через скринінг. J Clin Pharm Ther 2009; 34: 329-36.

19. Альберні Дрі, діджей Грінблат. Наркотики у людей із ожирінням. Оновлення. Clin Pharmacokinet 1986; 11: 199-213.

20. Cao DX та ін. Оцінка початкової рекомендації щодо дозування дофетиліду на основі фактичної маси тіла у пацієнтів із надмірною вагою та ожирінням. J Clin Pharm Ther 2015; 40: 635-639.

21. McCauley M, et al. Висвітлення основних механізмів диференціальної реакції на антиаритмічні препарати, що блокують натрієві канали, у пацієнтів із ожирінням з фібриляцією передсердь. Eur Heart J 2018; 39: ehy566.5073.

Zukkoor повідомив, що не має чого розголошувати.