База даних про рідкісні захворювання

Алкаптонурія

NORD з вдячністю висловлює Венді Дж. Інтрон, доктор медичних наук, Національний науково-дослідний інститут геному людини Національних інститутів охорони здоров'я за допомогу у підготовці цього звіту.

організація

Синоніми алкаптонурії

Загальна дискусія

Алкаптонурія - рідкісне генетичне порушення обміну речовин, що характеризується накопиченням гомогентизинової кислоти в організмі. У постраждалих людей недостатньо функціональних рівнів ферменту, необхідного для розщеплення гомогентизинової кислоти. У постраждалих людей може спостерігатися темна сеча або сеча, яка стає чорною під впливом повітря. Однак ця зміна може не відбуватися протягом декількох годин після сечовипускання і часто залишається непоміченою. Окрім темної сечі, яка присутня в дитинстві, у постраждалих людей, як правило, не розвиваються симптоми (безсимптомні) протягом дитинства або дитинства, і вони часто не знають про свій стан до повноліття. У уражених осіб з часом розвивається охроноз, який є синювато-чорним забарвленням сполучної та іншої тканини в організмі. У постраждалих осіб може розвинутися зміна кольору шкіри, що лежить над хрящем у тілі, наприклад, над частиною зовнішнього вуха. У деяких випадках білки очей (склери) також можуть втратити колір. У зрілому віці у постраждалих людей також розвивається прогресуючий артрит хребта та великих суглобів. Ген HGD кодує фермент, необхідний для розщеплення гомогентизинової кислоти. Мутації гена HGD викликають алкаптонурію.

Ознаки та симптоми

Алкаптонурія - це генетичний розлад, і сеча, яка темніє, присутня з народження. Однак додаткові симптоми зазвичай не проявляються до зрілого віку. Симптоми, як правило, повільно прогресують. Сеча людей з алкаптонурією може бути аномально темною або вона може почорніти при тривалому перебуванні в повітрі. Однак, оскільки ця зміна часто займає кілька годин, вона часто залишається непоміченою. Під час дитинства підгузники можуть бути забарвлені в чорний колір (від впливу сечі на повітря), хоча це часто пропускають або ігнорують.

Перші помітні ознаки та симптоми алкаптонурії зазвичай не розвиваються приблизно до 30-річного віку і зумовлені хронічним накопиченням гомогентизинової кислоти в сполучній тканині, особливо хрящі. У уражених осіб розвивається стан, який називається охронозом, при якому сполучна тканина, така як хрящ, стає синьою, сірою або чорною через хронічне накопичення гомогентизинової кислоти. У багатьох людей хрящ у вусі може стати потовщеним, неправильним і знебарвленим синім, сірим або чорним. Згодом це зміна кольору може виявитися на шкірі, що перекриває хрящ. У багатьох випадках білки очей (склери) також забарвлюються. Однак ця пігментація не заважає зору.

На додаток до хряща, гомогентизова кислота накопичується в інших сполучних тканинах, включаючи сухожилля і зв’язки і навіть кістку. З часом уражена тканина стає знебарвленою, ламкою і слабкою. У уражених осіб можуть розвинутися відхилення, що зачіпають сухожилля, включаючи потовщені ахіллові сухожилля та запалення сухожиль (тендиніт). Уражені сухожилля та зв’язки можуть бути особливо сприйнятливими до розриву. Згодом на перекритій шкірі може стати помітним зміна кольору сухожиль.

Тривала алкаптонурія призводить до хронічного болю та запалення суглобів (артрит), особливо в хребті та великих суглобах (охронотична артропатія). Артрит може бути важким та інвалідизуючим. Біль у попереку та скутість - загальні симптоми, які іноді спостерігаються до 30 років. Диски між хребцями сплющуються та звапнюються. Врешті-решт, хребці або інші кістки можуть зростись, що спричиняє жорсткість або нерухомість уражених суглобів (анкілоз). Ураження хребта може призвести до аномального викривлення хребта назовні, що спричиняє згинання спини (кіфоз) та втрату висоти. Зазвичай страждають також стегна, коліна і плечі. Рухливість суглобів зазвичай зменшується, і також може спостерігатися накопичення рідини в уражених суглобах (випоти). Аномалії суглобів прогресують і можуть з часом вимагати заміни суглоба. Захворювання суглобів при алкаптонурії, як правило, починаються раніше і прогресують швидше у чоловіків, ніж у жінок.

Рідше додаткові симптоми можуть виникати при алкаптонурії. Хоча ці симптоми виникають рідше, ніж основні симптоми алкаптонурії, вони виникають частіше, ніж можна було б очікувати у загальної популяції. До таких симптомів належать камені в нирках, які розвиваються у 50 відсотків уражених осіб старше 64 років. У чоловіків з алкаптонурією також можуть розвиватися камені в простаті. Проходження цих чорних каменів може бути надзвичайно болючим.

У деяких людей захворювання серця може розвинутися через накопичення гомогентизинової кислоти в аортальних або мітральних клапанах. Це скупчення викликає потовщення клапанів і звуження (стеноз) отворів клапанів. Іноді звуження буває досить сильним, тому аортальний клапан потребує заміни. Аортальний клапан з'єднує нижню ліву камеру (основну насосну камеру) серця з аортою (основною артерією тіла). Мітральний клапан розташований між лівою верхньою і лівою нижньою камерами серця. У постраждалих осіб може розвинутися кальцифікація клапанів та/або зворотний потік крові назад через уражені клапани (регургітація), що може призвести до зменшення кровотоку в організмі. Також може статися розширення (розширення) аорти. У деяких випадках може також відбутися кальцифікація дрібних судин, що постачають кров і кисень до серця (коронарних судин).

Алкаптонурія не спричиняє затримки розвитку або когнітивних порушень і, схоже, не впливає на тривалість життя. Однак можуть розвинутися хронічні болі та проблеми з рухливістю.

Причини

Алкаптонурія спричинена мутацією гена гомогенізату 1,2-діоксигенази (HGD). Ген HGD містить інструкції щодо створення (кодування) ферменту, відомого як гомогенізат 1,2-діоксигеназа. Цей фермент необхідний для розщеплення гомогентизинової кислоти. Мутації гена HGD призводять до дефіцитних рівнів функціональної гомогенізати 1,2-діоксигенази, що, в свою чергу, призводить до надлишкового рівня гомогентизинової кислоти. Хоча гомогентизова кислота швидко виводиться з організму нирками, вона також повільно накопичується в різних тканинах тіла, особливо сполучній тканині, такій як хрящ. З часом (рідше до дорослого віку) він з часом змінює колір ураженої тканини на блакитний чи чорний шифер. Тривале хронічне накопичення гомогентизинової кислоти з часом послаблює і пошкоджує уражену тканину і призводить до багатьох характерних симптомів алкаптонурії.

Алкаптонурія успадковується як аутосомно-рецесивна ознака. Рецесивні генетичні порушення виникають, коли особа успадковує один і той же аномальний ген за тією ж ознакою від кожного з батьків. Якщо людина отримує один нормальний ген та один ген для захворювання, людина буде носієм захворювання, але зазвичай не проявляє симптомів. Ризик для двох батьків-носіїв передати дефектний ген і, отже, мати уражену дитину становить 25 відсотків з кожною вагітністю. Ризик мати дитину, яка є носієм, як батьки, становить 50 відсотків при кожній вагітності. Шанс для дитини отримати нормальні гени від обох батьків і бути генетично нормальним для цієї особливості становить 25 відсотків. Ризик однаковий для чоловіків та жінок.

Постраждале населення

Алкаптонурія вражає чоловіків і жінок однаковою кількістю, хоча симптоми, як правило, розвиваються швидше і посилюються у чоловіків. У медичній літературі повідомляється про понад 1000 постраждалих осіб. Точна частота алкаптонурії невідома. В США, за оцінками, це трапляється в 1 з 250 000-1 000 000 живонароджених. Алкаптонурія зареєстрована у всіх етнічних груп. Області з підвищеною частотою розладу були виявлені у Словаччині, Домініканській Республіці та Німеччині.

Супутні розлади

Симптоми наступних порушень можуть бути подібними до симптомів алкаптонурії. Порівняння можуть бути корисними для диференціальної діагностики.

Охроноз може також виникати як оборотний, набутий стан, який не пов’язаний з алкаптонурією. У таких випадках охроноз виникає внаслідок впливу різноманітних речовин, включаючи бензол, фенол та тринітрофенол. У людей також розвинувся охроноз після тривалого прийому деяких ліків, включаючи протималярійний препарат Atabrine®, засіб для освітлення шкіри гідрохінон або антибіотик міноциклін. Тривале використання пов’язок з карболовою кислотою, які можна використовувати для лікування хронічних виразок шкіри, також може спричинити охронотичні зміни шкіри.

Суглобові та спинномозкові симптоми, пов’язані з алкаптонурією, можуть нагадувати симптоми, пов’язані з іншими розладами, такими як ревматоїдний артрит, хвороба Бехтерева та остеоартроз. (Для отримання додаткової інформації про ці розлади виберіть конкретну назву розладу як пошуковий термін у Базі даних про рідкісні захворювання.)

Діагностика

Діагноз алкаптонурія ставиться після виявлення характерних симптомів, детальної історії хвороби, ретельної клінічної оцінки та різноманітних спеціалізованих тестів. Виявлення значно підвищеного рівня гомогентизинової кислоти в сечі свідчить про алкаптонурію. Слід запідозрити алкаптонурію у осіб із темною сечею. Однак, оскільки деякі люди з алкаптонурією не мають темної сечі, може бути доцільним виключити розлад для всіх осіб з остеоартритом, особливо з раннім проявом симптомів.

Клінічне тестування та обробка

Підвищену кількість гомогентизинової кислоти в сечі можна виявити за допомогою газової хроматографії та аналізу мас-спектрометрії. Різні методи візуалізації можуть бути використані для визначення наявності та ступеня захворювання суглобів та хребта або залучення аортальних або мітральних клапанів.

Молекулярно-генетичне тестування, яке може виявити мутації гена HGD, доступне на клінічній основі. Однак це тестування не потрібно для підтвердження діагнозу.

Особам старше 40 років може бути рекомендована ехокардіографія для виявлення потенційних серцевих ускладнень, таких як розширення аорти, кальцифікація або регургітація аортальних або мітральних клапанів. За допомогою ехокардіографії звукові хвилі відбиваються від серця (відлуння), що дозволяє лікарям вивчати серцеву функцію та рух.

Для виявлення кальцифікації коронарних артерій може бути рекомендована комп’ютерна томографія (КТ).

Стандартна терапія

Лікування

Лікування алкаптонурії спрямоване на специфічні симптоми, які є у кожної людини. Особи з алкаптонурією часто отримують протизапальні препарати для лікування болю в суглобах. У важких випадках можуть бути рекомендовані більш сильні ліки, такі як наркотики. Управління болем пристосоване до конкретного випадку кожної людини і вимагає тривалого спостереження та коригування.

Деякі люди з алкаптонурією отримають користь від фізичної та трудової терапії, яка може допомогти зберегти силу та гнучкість м’язів та суглобів. Генетичне консультування може бути корисним для постраждалих людей та їх сімей.

Деякі люди з алкаптонурією потребують хірургічного втручання. Приблизно половина осіб з алкаптонурією потребуватиме заміни тазостегнових, колінних або плечових суглобів, часто до 50-60 років. Нечасто людям потрібна операція на хребті, включаючи зрощення та/або видалення дискових пиломатеріалів. Також може знадобитися хірургічне втручання для заміни аортального або мітрального клапанів. У деяких випадках хронічні та хворобливі камені в нирках або передміхуровій залозі можуть вимагати хірургічного втручання або профілактичної (профілактичної) терапії.

Обмеження у харчуванні, як правило, виявилися неефективними. Потрібне суворе обмеження споживання білка, і, як виявилося, людям важко підтримувати протягом тривалого періоду часу. Крім того, тривале, серйозне обмеження споживання білка може бути пов’язане з ускладненнями.

У дітей старшого віку та дорослих високі дози вітаміну С також використовувались для лікування алкаптонурії, оскільки це перешкоджає накопиченню та відкладенню гомогентизинової кислоти. Однак тривалий прийом вітаміну С, як правило, виявився неефективним, і певних клінічних досліджень щодо його ефективності бракує.

Слід уникати видів діяльності, що спричиняють значні фізичні навантаження на хребет та суглоби, таких як сильні види спорту або важка ручна праця.

Слідчі терапії

Дослідники вивчають використання препарату, відомого як нітізінон (Orfadin®), як потенційне лікування алкаптонурії. Нітізінон, який отримав статус лікарського препарату-сироти у 2001 році від Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA), був схвалений для лікування метаболічного розладу, відомого як тирозинемія. У попередніх дослідженнях було показано, що нітизинон значно зменшує накопичення гомогентизинової кислоти у осіб з алкаптонурією. Однак необхідні додаткові дослідження, щоб визначити, чи може нітизинон, призначений молодим пацієнтам, запобігти симптомам алкаптонурії, а також визначити довготривалу безпеку та ефективність препарату для осіб з алкаптонурією.

Інформація про поточні клінічні випробування розміщується в Інтернеті за адресою www.clinicaltrials.gov. Усі дослідження, які отримують державне фінансування США, а деякі з них підтримуються приватною промисловістю, розміщені на цьому веб-сайті уряду.

Для отримання інформації про клінічні випробування, що проводяться в клінічному центрі NIH у Бетесді, штат Медіка, зверніться до бюро з питань набору пацієнтів NIH:

Безкоштовно: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Електронна адреса: [електронна пошта захищена]

Для отримання інформації про клінічні випробування, що фінансуються приватними джерелами, звертайтесь:
www.centerwatch.com

Для отримання додаткової інформації про клінічні випробування, проведені в Європі, звертайтесь:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Зверніться за додатковою інформацією про алкаптонурію:
Венді Дж. Інтрон, доктор медицини
Кадровий клініцист
Національний науково-дослідний інститут геному людини
Національний інститут охорони здоров’я
[електронна пошта захищена]

Ресурси

RareConnect пропонує безпечне інтернет-співтовариство, яке розміщує пацієнт, для пацієнтів та доглядачів, які постраждали від цієї рідкісної хвороби. Для отримання додаткової інформації відвідайте www.rareconnect.org.

Підтримуючі організації

  • Товариство АКУ Північної Америки
    • Вулиця 10451 Розель No 300
    • Сан-Дієго, Каліфорнія 92121
    • Телефон: (800) 549-8110
    • Веб-сайт: http://www.akusocietyna.org/
  • Товариство алкаптонурії
    • 66 Девонширська дорога
    • Кембридж, CB1 2BL, Великобританія
    • Телефон: 4401223322897
    • Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
    • Веб-сайт: http://www.akusociety.org/index.html
  • Інформаційний центр про генетичні та рідкісні хвороби (GARD)
    • Поштовий ящик 8126
    • Гейтерсбург, MD 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Безкоштовно: (888) 205-2311
    • Веб-сайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Метаболічна підтримка Великобританія
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Бізнес-парк Честера
    • Честер, CH4 9QP, Великобританія
    • Телефон: 0124420758108452412173
    • Електронна адреса: [електронна пошта захищена]
    • Веб-сайт: https://www.metabolicsupportuk.org/

Список літератури

Introne WJ, Gahl WA. Алкаптонурія. У: Посібник NORD з рідкісних розладів. Ліппінкотт Вільямс і Вілкінс. Філадельфія, Пенсільванія. 2003: 431.

La Du BN. Алкаптонурія. В: Сполучна тканина та її спадкові розлади. Молекулярні, генетичні та медичні аспекти, друге видання, Ройс П.М., Штейнманн Б, редактори. 2002 Wiley-Liss, New York, NY. с.809-825.

Заткова А. Доклад про молекулярну генетику алкаптонурії. J Inherit Metab Dis. 2011 р .; [Epub перед друком]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21720873

Introne WJ, Perry MB, Troendle J, et al. Трирічне рандомізоване терапевтичне дослідження нітизинону при алкаптонурії. Mol Gene Metab. 2011; 103: 307-314. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21620748

Petit SJ, Fisher M, Gallagher JA, Ranganath LR. Серцево-судинні прояви алкаптонурії. J Inherit Metab Dis. 2011 р .; [Epub перед друком]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21506017

Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, et al. Алкаптонурія. N Engl J Med. 2006; 347: 2111-2121. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12501223

Фішер А.А., Девіс М.В. Алкаптонуричний охроноз з аортальним клапаном та суглобовими заміщеннями та переломом стегнової кістки: звіт про випадок та огляд літератури. Clin Med Res. 2004; 2: 209-215. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15931360

Srsen S, Muller CR, Fregin A, Srsnova K. Алкаптонурія в Словаччині: тридцять два роки досліджень фенотипу та генотипу. Mol Genet Metab. 2002: 75: 353-359. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12051967

Introne WJ, Gahl WA. Алкаптонурія. 2003 р., 9 травня [оновлено 2016 р., 12 травня]. У: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., Редактори. GeneReviews® [Інтернет]. Сіетл (Вашингтон): Вашингтонський університет, Сіетл; 1993-2017. Доступно з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/ Доступ 16 лютого 2017 р.

Рот К.С. Алкаптонурія. Medscape. Останнє оновлення 7 серпня 2015 р. Доступно за адресою: http://emedicine.medscape.com/article/941530-overview Дата доступу: 16 лютого 2017 р.

МакКузік В.А., вид. Інтерактивне спадкування Менделя в людині (OMIM). Балтімор. Доктор медицини: Університет Джона Хопкінса; Номер входу: 203500; Останнє оновлення 07.09.2016. Доступно за адресою: http://omim.org/entry/203500 Дата доступу: 16 лютого 2017 р.

Порфіріо Б. Алкаптонурія. Енциклопедія Orphanet, останнє оновлення, жовтень 2014 р. Доступно за адресою: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=56 Дата доступу 16 лютого 2017 р.

Роки опубліковані

Інформація в базі даних про рідкісні захворювання NORD призначена лише для навчальних цілей і не призначена для заміни рекомендацій лікаря або іншого кваліфікованого медичного працівника.

Зміст веб-сайту та баз даних Національної організації з рідкісних розладів (NORD) захищено авторським правом і не може відтворюватися, копіюватися, завантажуватися або розповсюджуватися будь-яким чином для комерційних або публічних цілей без попереднього письмового дозволу та схвалення NORD . Фізичні особи можуть надрукувати одну друковану копію окремої хвороби для особистого користування за умови, що вміст не модифікований та включає авторські права NORD.

Національна організація з рідкісних розладів (NORD)
Пр. Кеносія, 55, Данбері, КТ 06810 • (203)744-0100